Développement d'un outil pronostique pour la stratification du risque cardiovasculaire chez les patients ayant subi un AVC ischémique

Contexte et justification Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire établie présentent un risque très élevé d'événements cardiovasculaires récurrents et de mortalité1. Néanmoins, au sein de ce groupe à très haut risque, il existe une variation significative du risque sous-jacent, certains patients se situant à l'extrême limite du spectre2,3.

L'identification de ces patients est de la plus haute importance car elle peut avoir des implications pour les stratégies de gestion telles que la priorisation des stratégies à coût élevé comme les inhibiteurs de PCSK9 et le traitement agressif des facteurs de risque modifiables comme l'hypertension artérielle et la dyslipidémie. Une stratification affinée des risques peut également guider les décisions de traitement dans les situations où l'équilibre entre le bénéfice attendu et le risque d'événements indésirables graves est limite, comme chez les patients à haut risque hémorragique qui ont besoin d'un traitement antithrombotique agressif, ou les patients présentant une hémorragie intracrânienne et une indication de traitement antithrombotique4 . En outre, cela peut permettre d'identifier les patients qui pourraient bénéficier davantage d'un programme de suivi intensif. Enfin, une meilleure stratification des risques peut avoir un impact positif sur la motivation du patient à adhérer aux stratégies de prévention secondaire.

L'identification des patients les plus à risque d'événements vasculaires secondaires après un AVC ischémique est difficile car l'AVC est un syndrome étiologiquement hétérogène qui peut être causé par un ensemble diversifié de maladies distinctes sur le plan physiopathologique comme la fibrillation auriculaire (FA), la maladie des petits vaisseaux, l'athérosclérose et autres5.

Il a été démontré que le score CHA2DS2VASc prédit les résultats à long terme de l'AVC chez les patients ayant subi un AVC ischémique, avec et sans AF6-8.

Le score de risque d'AVC d'Essen (ESRS) a été dérivé des patients ayant subi un AVC ischémique dans l'essai CAPRIE et s'est avéré stratifier le risque à 1 an de récidive d'AVC ou d'événements vasculaires majeurs9.

Cependant, la performance discriminatoire des deux scores chez les patients ayant subi un AVC ischémique était modeste (c-statistique d'environ 0,55 pour la récidive d'AVC à 1 an et les événements cardiovasculaires) et des améliorations supplémentaires sont nécessaires pour l'application clinique10.

Récemment, un outil de stratification du risque a été développé parmi les patients traités par placebo avec une cardiopathie ischémique stable et des antécédents d'infarctus du myocarde (IM) dans l'essai TRA2°P-TIMI5011. Ce score est un schéma basé sur des nombres entiers qui se compose de 9 paramètres cliniques facilement évalués (âge, diabète sucré, hypertension, tabagisme, maladie artérielle périphérique, accident vasculaire cérébral antérieur, pontage coronarien antérieur, insuffisance cardiaque et dysfonctionnement rénal) et a montré une forte relation graduée avec le taux du résultat composite de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'AVC ischémique, ainsi que ses composantes individuelles11.

Les AVC et les cardiopathies ischémiques partagent de nombreux facteurs de risque et les études INTERHEART et INTERSTROKE ont montré que les 9 ou 10 facteurs de risque cardiovasculaire courants représentent > 90 % des IDM ou des AVC12-14. Dans ce contexte, plusieurs modèles de stratification du risque ont été introduits pour prédire le risque cardiovasculaire global (plutôt que ses composants comme l'infarctus du myocarde ou l'AVC), principalement dans la population générale au niveau des soins primaires15-18. Dans ce contexte, on pourrait émettre l'hypothèse que la performance pronostique du score TRA2°P chez les patients ayant déjà subi un IM peut être étendue également aux patients ayant subi un AVC ischémique. Cependant, le score TRA2°P était moins précis dans notre cohorte de patients ayant subi un AVC ischémique par rapport à la cohorte de patients ayant déjà subi un IM dans la publication originale, les statistiques c étant respectivement de 0,57 et 0,67 (données non publiées).

Il devient évident que les schémas actuellement disponibles pour prédire le risque vasculaire global chez les patients ayant subi un AVC ischémique n'offrent pas un pronostic fiable qui pourrait être intégré dans les décisions de prise en charge.

Objectif et implications de l'étude L'objectif de l'étude est de développer un outil de pronostic pour la stratification du risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) chez les patients ayant subi un AVC ischémique, indépendamment de l'étiologie sous-jacente ou du mécanisme physiopathologique.

Le MACE sera défini comme un composite d'AVC non mortel, d'infarctus du myocarde non mortel et de décès cardiovasculaire au cours du suivi du patient. Nous évaluerons le temps écoulé depuis le coup d'index. En outre, nous évaluerons également plusieurs événements, c'est-à-dire les événements survenus après le premier événement de résultat. L'AVC sera défini comme un épisode aigu de dysfonctionnement neurologique causé par une lésion vasculaire cérébrale focale ou globale et comprend l'AVC ischémique, l'AVC hémorragique et l'AVC indéterminé. Cela inclut les accidents vasculaires cérébraux mortels et non mortels. Dans le cas où les signes et les symptômes disparaissent en moins de 24 heures, l'AVC nécessite la preuve par neuroimagerie d'une ischémie cérébrale aiguë (c.-à-d. Accident ischémique transitoire avec neuroimagerie positive).

L'infarctus du myocarde sera défini comme une preuve de nécrose myocardique dans un contexte clinique compatible avec une ischémie myocardique aiguë. Le diagnostic d'infarctus du myocarde nécessite la combinaison de preuves de nécrose myocardique (soit des modifications des biomarqueurs cardiaques ou des résultats pathologiques post-mortem) et des informations complémentaires dérivées de la présentation clinique, des modifications électrocardiographiques ou des résultats de l'imagerie myocardique ou coronarienne. Les décès cardiovasculaires comprennent les décès dus à un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque ou un choc cardiogénique, une mort subite ou tout autre décès dû à d'autres causes cardiovasculaires. De plus, les décès dus à une hémorragie seront inclus.

Nous évaluerons la performance (par exemple, sa sensibilité, sa spécificité, sa précision, sa valeur prédictive positive et sa valeur prédictive négative) de différentes valeurs seuils du score correspondant aux exigences pour des contextes cliniques spécifiques.

Le développement d'un outil de pronostic bien conçu pour la stratification du risque cardiovasculaire chez les patients ayant subi un AVC ischémique peut aider à l'identification des patients les plus à risque et, par conséquent, fournir des informations utiles aux cliniciens et aux organismes faisant autorité lors de la hiérarchisation des stratégies à coût élevé pour le traitement secondaire. prévention des accidents vasculaires cérébraux comme les inhibiteurs de PCSK9. La généralisabilité de l'outil de pronostic dépendra de la représentativité de la population incluse dans la base de données ; étant donné que l'analyse sera effectuée chez tous les patients ayant subi un AVC ischémique, quel que soit le mécanisme physiopathologique sous-jacent, la généralisabilité du score devrait être large .

Conception de l'étude et population de l'étude Il s'agira d'une analyse rétrospective dans le registre des accidents vasculaires cérébraux d'Athènes, qui est un registre prospectif de tous les patients atteints du tout premier AVC ischémique aigu admis entre 1993 et ​​2010 dans les 24 heures suivant l'apparition de l'AVC et suivis jusqu'à 10 années. Un ensemble étendu de paramètres est enregistré de manière prospective pour chaque patient, notamment les données démographiques, les antécédents médicaux, les facteurs de risque vasculaire, les traitements antérieurs, la gravité de l'AVC à l'admission, les résultats de laboratoire, les données d'imagerie, le traitement à l'hôpital et les médicaments à la sortie.

Les patients sont suivis de manière prospective à la clinique externe à 1, 3 et 6 mois après la sortie de l'hôpital et annuellement par la suite jusqu'à 10 ans ou jusqu'au décès. Pour les patients qui ne peuvent pas se rendre à la clinique externe, le suivi a été évalué lors d'un entretien téléphonique avec le patient ou ses mandataires, ou au domicile du patient par le personnel médical. Les résultats évalués sont la mortalité cardiovasculaire et toutes causes confondues, l'infarctus du myocarde, la récidive d'AVC et un événement cardiovasculaire composite composé d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine, d'insuffisance cardiaque aiguë, de mort cardiaque subite, de récidive d'AVC ischémique et de rupture d'anévrisme aortique. Le décès et ses causes sont évalués à partir des certificats de décès, des dossiers hospitaliers des patients et des informations des médecins généralistes ou des médecins de famille.

Le registre des accidents vasculaires cérébraux d'Athènes a soutenu de nombreux projets de recherche avec des publications de haute qualité dans des revues de haut niveau, dont certaines peuvent être trouvées ici. Nous prévoyons que l'ensemble de données inclura tous les patients éligibles, c'est-à-dire environ 3500 patients ayant subi un AVC ischémique. L'ensemble de données sera verrouillé la veille du début de l'étude.

L'accès aux données enregistrées dans le registre des accidents vasculaires cérébraux d'Athènes sera demandé par les parties responsables.

Critères d'inclusion Tous les patients ayant subi un AVC ischémique aigu enregistrés dans le registre des AVC d'Athènes seront inclus dans l'analyse, quelle que soit l'étiologie sous-jacente ou le mécanisme physiopathologique.

Critères d'exclusion Patients présentant une hémorragie intracrânienne ou un accident ischémique transitoire. Résultat principal Un outil de pronostic bien validé pour la stratification du risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez les patients ayant subi un AVC ischémique, indépendamment de l'étiologie sous-jacente ou du mécanisme physiopathologique de l'AVC index.

Durée de l'étude et description des étapes L'étude devrait être achevée dans les 18 mois suivant son lancement.

Traitements Il s'agit d'une analyse rétrospective des dossiers et, à ce titre, aucun traitement ne sera fourni aux participants à l'étude.

Méthodologie et analyse des données L'ensemble de données sera verrouillé la veille du début de l'étude. Des résumés des paramètres des patients et des résultats utilisant des statistiques descriptives appropriées seront fournis pour toutes les variables de l'étude, y compris les caractéristiques démographiques et de base. La moyenne, la médiane, l'écart type, l'IQR, le minimum et le maximum seront utilisés pour résumer les variables continues. Des nombres et des pourcentages seront utilisés pour résumer les variables catégorielles.

Conception et développement de l'algorithme Nous développerons l'outil de pronostic en utilisant deux méthodologies de recherche : a) l'analyse statistique classique basée sur l'approche de régression, et b) l'apprentissage automatique (ML).

La capacité prédictive globale du score sera mesurée via l'aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (AUC-ROC) générée en traçant la sensibilité vs 1 - spécificité. En outre, nous évaluerons la performance (par exemple, sa sensibilité, sa spécificité, sa précision, sa valeur prédictive positive et sa valeur prédictive négative) de différentes valeurs seuils des exigences de correspondance de score pour des contextes cliniques spécifiques. Les associations seront présentées sous forme de rapports de risque (RR) avec leurs intervalles de confiance à 95 % correspondants (IC à 95 %).

En ce qui concerne les deux méthodologies analytiques qui seront suivies :

• Analyse statistique classique basée sur la régression Nous effectuerons une régression multivariée par étapes avec une sélection en avant des covariables, notamment les données démographiques, les antécédents médicaux, les facteurs de risque vasculaire, les traitements antérieurs, la gravité de l'AVC à l'admission, les résultats de laboratoire, les données d'imagerie, le traitement à l'hôpital et les médicaments à la sortie. Pour les analyses multivariées, le seuil de signification sera fixé à 5 %. Les log-odds du modèle final seront utilisés pour définir les coefficients du score proposé.
• Apprentissage automatique En plus de l'analyse de données statistiques classique, des algorithmes prédictifs d'apprentissage automatique (ML) de pointe seront également appliqués pour développer un système de pronostic afin de prédire le résultat principal. Les avancées récentes en ML ont grandement contribué à accélérer les progrès de domaines scientifiques tels que les interfaces cerveau-ordinateur, la vision par ordinateur, le traitement et la compréhension du langage naturel, l'analyse des sentiments, la prévision des séries chronologiques, la conduite autonome, la détection des fraudes, etc. L'incorporation du ML dans la médecine clinique est prometteuse pour une meilleure analyse et compréhension des données. Il détient également les clés pour débloquer l'aide à la décision clinique en temps réel. La prédiction n'est pas nouvelle en médecine, mais les algorithmes ML récemment proposés peuvent considérablement améliorer la prestation des soins de santé. Dans cette étude, nous expérimenterons une gamme d'approches de ML (par ex. réseaux de neurones traditionnels et convolutifs (apprentissage profond), machines à vecteurs de support (SVM)] pour construire un système de pronostic robuste, capable de généraliser à des entrées nouvelles et inconnues.

Validation

• Validation interne La validation interne sera effectuée à l'aide du bootstrap et de la validation croisée. Le bootstrapping évaluera la capacité prédictive du modèle en créant des copies des ensembles de données et en recalculant l'AUC sur ces copies. La validation croisée divisera l'ensemble de données en deux parties (60 % à 40 %), ajustera un modèle à une partie (ensemble de données d'entraînement) et évaluera sa capacité prédictive à l'aide de l'autre partie (ensemble de données de validation).
• Validation entre les deux méthodes analytiques L'approche consistant à développer l'algorithme en utilisant deux approches analytiques différentes (analyse statistique classique avec régression et apprentissage automatique) permettra une méthode indirecte de validation interne.
• Validation externe L'algorithme développé sera validé en externe dans le registre LASTRO. Le registre LASTRO est le registre prospectif permanent de tous les patients ayant subi un AVC ischémique aigu admis au Département de médecine interne de l'Université de Thessalie à l'hôpital universitaire de Larissa à Larissa, en Grèce. Le registre a été lancé en 2014 et est maintenu par le professeur George Ntaios (l'investigateur en chef de l'étude initiée par l'investigateur décrite dans ce document). Les covariables enregistrées dans le registre LASTRO sont grossièrement similaires aux covariables enregistrées dans le registre des accidents vasculaires cérébraux d'Athènes, ce qui facilitera la validation externe de l'algorithme développé.

De plus, nous chercherons à valider en externe l'algorithme développé dans d'autres ensembles de données externes, si possible.