Pembrolizumab dans le lymphome de la zone marginale A ÉTUDE DE PHASE II MULTICENTRIQUE OUVERTE À BRAS UNIQUE

Critère d'intégration:

Les patients doivent avoir un diagnostic pathologique avéré de MZL, diagnostiqué par un centre de pathologie de référence.

Les patients doivent répondre aux critères d'inclusion suivants pour pouvoir participer à cette étude :

• Lymphome du MALT CD20 positif de novo ou en rechute confirmé nécessitant un traitement après ou n'étant pas éligible à un traitement local (y compris la chirurgie, la radiothérapie et les antibiotiques, par exemple pour le lymphome gastrique H. pylori-positif survenu à n'importe quel site extranodal) OU
• CD20 positif confirmé de novo ou MZL splénique en rechute nécessitant un traitement après ou n'étant pas éligible à un traitement local (y compris une intervention chirurgicale et un traitement antiviral pour le virus de l'hépatite C) OU
• CD20 positif confirmé de novo ou MZL ganglionnaire en rechute nécessitant un traitement après ou n'étant pas éligible à un traitement local (radiothérapie). La nécessité d'un traitement est applicable en cas de symptômes B, de détérioration de la numération sanguine périphérique due à une infiltration lymphomateuse de la moelle osseuse, à une hypertrophie rapide des ganglions lymphatiques ou à une compression des organes vitaux par une maladie volumineuse.

Pour le MZL nodal et le lymphome MALT extragastrique :

• Au moins une lésion bidimensionnelle mesurable (>=1,5 cm dans sa plus grande dimension par CT/PET-CT scan ou IRM)

Pour le MZL splénique (SMZL) :

Chez les patients atteints de MZL splénique, une hypertrophie de la rate au scanner et une infiltration de cellules lymphomateuses doivent être observées dans la moelle osseuse et/ou le sang périphérique.

Au moins un des critères suivants doit être rempli :

• Splénomégalie volumineuse progressive ou douloureuse
• une des cytopénies symptomatiques/progressives suivantes : Hb < 10 g/dL, ou Numération plaquettaire < 80 000 /µL, ou neutropénie < 1000 /µL, quelle qu'en soit la raison (auto-immune ou hypersplénisme ou infiltration de la moelle osseuse)
• patients splénectomisés avec augmentation rapide du nombre de lymphocytes, développement d'une lymphadénopathie ou atteinte de sites extranodaux s'ils ne sont pas éligibles à un traitement local
• SMZL avec infection concomitante par l'hépatite C qui n'a pas répondu ou a rechuté après l'interféron et/ou la ribavirine et/ou des agents antiviraux directs (les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC)

Pour le lymphome du MALT gastrique :

Pour le lymphome du MALT gastrique, la preuve clinique du MZL telle qu'elle est observée par gastroendoscopie est suffisante. Il n'est pas nécessaire de montrer une lésion mesurable par scanner ou IRM.

L'inclusion est possible pour les patients ayant :

• Cas H. pylori-négatifs après ou non éligibles à un traitement local (c.-à-d. Chirurgie, radiothérapie ou antibiotiques) ou après un traitement systémique
• Maladie positive à H. pylori qui est restée stable, a progressé ou a rechuté après une antibiothérapie

Autres:

• Âge ≥ 18 ans
• Espérance de vie > 3 mois

• Répondre aux critères de laboratoire de prétraitement suivants lors de la visite de dépistage effectuée dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude (sauf en cas de lymphome sous-jacent) :

  • Numération plaquettaire initiale ≥ 75 x 109/L (si elle n'est pas due à une infiltration de BM par le lymphome), nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L.
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines)
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) : ≤ 1,5 × LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 × LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • ASAT (SGOT): ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la valeur normale du laboratoire institutionnel ou ≤ 5 fois la limite supérieure de la valeur normale du laboratoire institutionnel chez les sujets atteints d'un lymphome du foie.
  • ALAT (SGPT): ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la valeur normale du laboratoire institutionnel ou ≤ 5 fois la limite supérieure de la valeur normale du laboratoire institutionnel chez les sujets atteints de lymphome du foie
  • Bilirubine totale sérique : ≤ 1,5 × LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN (sauf si clairement lié à la maladie)
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN OU ≥ 60 mL/min GFR ou CrCl pour les sujets ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle
  • Anticorps VIH négatif
  • Les patients ayant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définie comme un HBsAg négatif et un HBcAb total positif) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable, à condition qu'ils acceptent de se soumettre à un test ADN mensuel. Les patients qui ont des titres protecteurs d'HBSAb après la vaccination ou une hépatite B antérieure mais guérie sont éligibles.
  • Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
  • Pour les femmes en âge de procréer uniquement : Grossesse β-HCG négatif. Le β-HCG sérique ou urinaire doit être négatif lors du dépistage et lors de la visite d'inscription à l'étude.
• Les femmes fertiles préménopausées doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la durée du traitement jusqu'à 12 mois après la dernière dose de Rituximab et jusqu'à 4 mois après la dernière dose de Pembrolizumab. Une méthode de contraception très efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement, telle qu'une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (méthode orale). , intravaginale ou transdermique), contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable ou implantable), dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé ou abstinence sexuelle. La contraception et les tests de grossesse sont requis selon les recommandations du CTFG (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf)
• Les hommes doivent accepter de ne pas engendrer d'enfant pendant la durée de la thérapie et 6 mois après et doivent accepter de conseiller à une partenaire féminine d'utiliser une méthode de contraception très efficace. Selon les recommandations du CTFG, les hommes doivent utiliser des préservatifs.
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux études d'imagerie, aux tests de laboratoire, aux autres procédures d'étude et aux restrictions d'étude
• Preuve d'un consentement éclairé personnellement signé indiquant que le sujet est conscient de la nature néoplasique de la maladie et a été informé des procédures à suivre, de la nature expérimentale de la thérapie, des alternatives, des avantages potentiels, des effets secondaires possibles, des risques potentiels et inconforts et autres aspects pertinents de la participation à l'étude

Critère d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription :

• Statut de performance ECOG ≥ 2
• Antécédents de malignité, à l'exception des cas suivants : carcinome basocellulaire ou épidermoïde local de la peau correctement traité, carcinome cervical in situ, cancer superficiel de la vessie, cancer de la prostate asymptomatique sans maladie métastatique connue et ne nécessitant aucun traitement ou ne nécessitant qu'un traitement hormonal et avec un antigène spécifique de la prostate normal pendant ≥ 1 an avant la visite d'inscription à l'étude, autre tumeur maligne traitée avec une intention curative et actuellement en rémission complète, pendant ≥ 3 ans
• Lymphome du système nerveux central, lymphome leptoméningé ou preuve histologique de transformation en un lymphome à grandes cellules B de haut grade ou diffus

• A déjà reçu une chimiothérapie (thérapie anticancéreuse systémique), une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou valeur de référence) d'EI en raison d'un médicament administré précédemment agent

  • Remarque : les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude
  • Remarque : Si un sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• Preuve d'une infection bactérienne, fongique ou virale systémique en cours au moment de la visite d'inscription à l'étude
• Lésion hépatique d'origine médicamenteuse en cours, hépatite B active chronique (VHB), maladie alcoolique du foie, stéatohépatite non alcoolique, cholangite biliaire primitive, obstruction extrahépatique causée par une lithiase biliaire, une cirrhose du foie ou une hypertension portale
• Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique avec un produit expérimental dans les 4 semaines précédant l'entrée dans cette étude ou dans les 5 x la demi-vie (t1/2) du produit expérimental, selon la plus longue
• Allaitement ou Grossesse
• Insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA)
• Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois)
• Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'étude
• Hypertension artérielle non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale
• Maladie, condition médicale, antécédents chirurgicaux, découverte physique, découverte d'électrocardiogramme (ECG) ou anomalie de laboratoire antérieure ou en cours qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la sécurité du sujet ou altérer l'évaluation des résultats de l'étude
• Vaccination avec un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Antécédents ou maladie pulmonaire interstitielle concomitante de toute gravité et / ou fonction pulmonaire gravement altérée (à en juger par l'investigateur)
• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137 )
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC
• A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude
• A des antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle
• Antécédents d'anaphylaxie en association avec une administration antérieure d'anticorps monoclonaux ou hypersensibilité sévère (≥Grade 3) aux médicaments expérimentaux et/ou à l'un de ses excipients
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Antécédents médicaux de greffe allogénique de cellules souches
• Dépendance à l'alcool ou à la drogue en cours ou troubles psychiatriques ou toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Diagnostic du syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de la nécrolyse épidermique toxique (TEN)