Facteurs pronostiques gardant une trace de la pneumonie COVID-19 (NIKE_C19)

Il a été rapporté que près de la moitié des patients hospitalisés pour une pneumonie Covid-19 ont à l'admission un âge avancé ou des comorbidités.

En particulier, l'HTA était présente dans 30% des cas, le diabète dans 19%, la maladie coronarienne dans 8% et la bronchopneumopathie chronique obstructive chez 3% des patients.

Étonnamment, dans les deux études majeures publiées dans le Lancet et dans le New England Journal of Medicine, le poids des sujets ainsi que leur indice de masse corporelle (IMC) ont été omis. Or, l'obésité, seule ou en association avec le diabète, peut être un facteur de prédisposition majeur à l'infection au Covid-19.

L'obésité est associée à un état d'inflammation systémique de bas grade avec une augmentation des taux circulants de nombreuses cytokines pro-inflammatoires, telles que l'IL-1β et l'IL-6.

Appartenant au système immunitaire inné mais partageant des caractéristiques avec l'immunité adaptative, les cellules tueuses naturelles (NK) sont activées dans le tissu adipeux blanc des sujets obèses où elles prolifèrent et déclenchent l'accumulation de macrophages M1.

Les cellules NK sont la première ligne de défense contre les infections virales. Ils interviennent dans la cytolyse ou l'apoptose des cellules infectées par le virus. De plus, les cellules NK libèrent des cytokines pro-inflammatoires à activité antivirale.

Non seulement la fréquence des cellules NK est réduite chez les sujets obèses mais aussi leurs capacités cytotoxiques sont réduites.

Une activité des cellules NK plus faible est également présente chez les sujets atteints de diabète de type 2. Par conséquent, les sujets souffrant d'obésité et/ou de diabète de type 2 devraient avoir une sensibilité accrue aux infections virales.

Il a été montré que l'hypertension est associée à l'infection au Covid19 dans 24 à 30 % des cas alors que le diabète était présent chez 12 à 22 % des patients.

Il est maintenant reconnu que les lipides remplissent de nombreuses fonctions cellulaires indispensables et que certains d'entre eux sont impliqués dans l'activation des cellules immunitaires actives. De plus, les lipides sont impliqués dans plusieurs étapes du cycle de réplication du virus, et un article récent a montré comment le remodelage métabolique des lipides de l'hôte est significativement associé à la propagation du coronavirus pathogène pour l'homme.

Les lipides présentent à la fois des activités pro-inflammatoires et anti-inflammatoires et interagissent avec la réponse immunitaire par l'activation des cellules T réactives aux lipides. Les céramides (Cer), phospholipides ou sphingolipides, mais aussi les acides aminés et les acides gras libres (FFA), activent les voies pro-inflammatoires entraînant l'activation du récepteur toll like 4 (TLR-4) et des lysophosphatidylcholines (LPC) qui jouent un rôle rôle dans la prolifération cellulaire et l'activation des lymphocytes T.

Le facteur d'activation plaquettaire, (également appelé PAF, PAF-acéther ou AGEPC, ​​c'est-à-dire acétyl-glycéryl-éther-phosphorylcholine), peut également être impliqué. Le PAF est un puissant activateur phospholipidique et médiateur de nombreuses fonctions leucocytaires, de l'agrégation et de la dégranulation plaquettaires, de l'inflammation et de l'anaphylaxie. De plus, c'est un médiateur important de la bronchoconstriction.

Nous émettons l'hypothèse que plusieurs lipides peuvent servir de biomarqueurs des patients qui développeront une réaction plus sévère au virus. La mesure du profil lipidomique plasmatique aidera à trouver les sujets les plus à risque de maladie pulmonaire grave et à cibler la stratégie de traitement.

Le critère d'évaluation principal de notre étude observationnelle prospective est d'évaluer le taux de récupération chez les patients ayant reçu un diagnostic de pneumonie Covid-19. Parmi les autres critères de jugement secondaires, nous entendons retrouver les prédicteurs du délai d'amélioration clinique ou de sortie d'hôpital chez les patients atteints de pneumonie Covid-19.

L'amélioration clinique est définie comme la réduction de la gravité de la pneumonie Covid-19 exprimée comme la transition d'une gravité plus élevée à une condition moins grave. Les résultats possibles sont 1. Décès; 2. hospitalisation nécessitant une oxygénation par membrane extracorporelle et/ou une ventilation mécanique invasive ; 3. hospitalisation nécessitant une oxygénothérapie nasale à haut débit et/ou une ventilation mécanique non invasive ; 4. hospitalisation, nécessitant de l'oxygène supplémentaire ; 5. sortie de l'hôpital.

Les critères d'évaluation secondaires comprendront l'insuffisance hépatique, rénale ou multiviscérale, l'insuffisance cardiaque, l'efficacité de différents traitements pharmaceutiques contre le Covid-19 et le développement de prédicteurs et de biomarqueurs de la gravité de l'infection par le Covid-19.

Méthodes Avant de commencer l'étude, le protocole sera soumis et approuvé par les comités d'éthique locaux de la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Université catholique, Rome, Italie. Avant l'inscription, chaque sujet signera le consentement éclairé.

Critères d'inclusion : sujets hospitalisés des deux sexes âgés de 18 ans ou plus avec diagnostic de pneumonie, confirmé par imagerie thoracique et saturation en oxygène (SaO2) ≤ 94 % dans l'air ambiant, test Covid-19 positif, ayant donné leur consentement éclairé à la collecte des données du patient ou du représentant légal du patient si le patient est trop malade pour donner son consentement.

Critères d'exclusion : âge inférieur à 18 ans, grossesse ou allaitement. Des échantillons d'écouvillonnage nasopharyngé seront prélevés pour une réaction en chaîne par polymérase quantitative en temps réel afin de diagnostiquer Covid19 (2 tests répétés).

Les données recueillies comprennent le moment des symptômes (toux, fièvre, dyspnée, conjonctivite, diarrhée, asthénie, arthralgie), l'âge, le sexe, la taille, le poids, l'éducation, les habitudes d'alcool et de tabac, les morbidités, la glycémie, la créatinine, les transaminases, les γ-GT, le total cholestérol, HDL-cholestérol, triglycérides, formule sanguine complète, D-dimères, lactique déshydrogénase (LDH), protéine C-réactive à haute sensibilité (hs-CRP), créatinkinase (CK), ferritine, albumine, HbA1c, radiographie pulmonaire , scanner thoracique, traitement de la pneumonie, autres traitements, y compris les agents antihypertenseurs et antihyperglycémiants, la température corporelle, la pression artérielle et le débit d'oxygène ou d'autres types de traitement à l'oxygène.

Cinq ml de plasma divisés en aliquotes de 1 ml chacun seront également obtenus et stockés à -80°C de manière anonyme pour une analyse future, y compris par des tiers.

Critère d'évaluation principal Le critère d'évaluation principal de l'étude est de comparer le taux de récupération moyen chez les patients ayant reçu un diagnostic de pneumonie Covid-19, qui présentent des complications au moment de l'admission à l'hôpital (telles que le diabète, l'obésité, les maladies cardiovasculaires, l'hypertension ou insuffisance respiratoire), avec le taux moyen de récupération chez les patients sans aucune des complications mentionnées ci-dessus.

Critères secondaires

Un critère secondaire de l'étude est la comparaison des courbes de survie (temps d'amélioration) dans les deux groupes (patients avec et sans complications) et chez les patients présentant différents types de complications :

1. Hypertension
2. Obésité et/ou diabète de type 2
3. Maladie cardiovasculaire
4. Maladie pulmonaire obstructive chronique
5. Aucune des maladies ci-dessus Les autres critères d'évaluation sont l'insuffisance hépatique, rénale ou multiviscérale, l'insuffisance cardiaque, l'efficacité des différents traitements pharmaceutiques contre le Covid-19 et le développement de prédicteurs et de biomarqueurs de la sévérité de l'infection au Covid-19.

Taille de l'échantillon Le calcul de la taille de l'échantillon (20) est réalisé sous les hypothèses suivantes : le taux de guérison des patients sans complication est supposé être de 98 % ; le taux moyen de guérison des patients présentant l'une des complications suivantes : diabète, obésité, maladie cardiovasculaire, hypertension ou insuffisance respiratoire chronique, est supposé être de 88 %. Par ailleurs, on suppose que le rapport entre les tailles des deux groupes est k=Nc/Nwc = 1, sous l'hypothèse que 50% des patients atteints de pneumonie Covid-19 ont l'une des complications précitées. Nous sommes, en fait, y compris le surpoids et l'obésité. Pour atteindre une puissance de 0,80, avec un rapport k de 1, des probabilités d'amélioration égales à pc = 0,88 et pwc = 0,98 et avec un taux d'écart attendu de 0,10, la taille d'échantillon requise est de 198 patients si α est égal à 0,05.

Statistiques L'association entre la récupération et les groupes de patients sera testée au moyen d'un test exact de Fisher. Une régression Cox Proportional-Hazard sera utilisée pour comparer les courbes de survie (temps d'amélioration) entre les groupes étudiés en corrigeant pour la thérapie administrée et pour toutes les variables quantitatives collectées. Les variables quantitatives, mesurées à l'admission à l'hôpital, seront comparées entre les groupes à l'aide de l'ANOVA. Dans les analyses univariées, les variables catégorielles, telles que le sexe, l'éducation, la consommation d'alcool et les habitudes tabagiques seront analysées au moyen d'un test du chi carré pour étudier leur association avec la récupération, tandis qu'un modèle de régression logistique sera utilisé pour tester d'éventuels prédicteurs quantitatifs de récupération. Un modèle logistique multivariable, avec une procédure de sélection pas à pas, sera ensuite utilisé pour tester toutes les variables significatives dans une analyse univariée.