Étudier les effets de l'ajout de mébendazole au lenvatinib chez les cirrhotiques atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé.

(A) HYPOTHÈSE DE L'ÉTUDE

• Le mébendazole augmente la réponse du lenvatinib par une réponse synergique.
• L'ajout de médicaments anti-angiogéniques (lenvatinib et mébendazole) à un traitement post-locorégional généré par un environnement hypoxique, comme la TACE, conduit à un contrôle plus efficace du CHC avancé, entraînant une amélioration de la survie globale.

(B) OBJECTIF : Comparer l'efficacité de l'association du mébendazole et du lenvatinib chez les cirrhotiques atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé.

(C) OBJECTIF :

Objectif principal:

Comparer l'efficacité de l'association du mébendazole au lenvatinib dans l'amélioration de la survie globale à 15 mois chez les cirrhotiques avec CHC avancé.

Objectif secondaire :

1. Comparer la survie sans progression avec la thérapie combinée de mébendazole et de lenvatinib dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé.
2. Comparer le taux de réponse objective (ORR), le taux de contrôle de la maladie (DCR) et le taux de bénéfice clinique (CBR) avec une thérapie combinée de mébendazole et de lenvatinib dans le CHC avancé.
3. Étudier les effets indésirables du mébendazole liés au traitement chez les cirrhotiques.
4. Développer un modèle animal préclinique de CHC pour prouver l'efficacité supplémentaire de la thérapie combinée.

(D)CONCEPTION DE L'ÉTUDE Type d'étude - Étude contrôlée randomisée, prospective, ouverte et monocentrique Population de l'étude - cirrhose du foie de toute étiologie avec CHC avancé en cours à l'ILBS Durée de l'étude - 22 mois à compter de la date d'approbation de l'IEC Taille de l'échantillon - Considérant que le mébendazole ajoute 2 mois de plus au lenvatinib qui offre une survie globale de 13 mois, une puissance de l'étude de 80 %, un taux d'attrition de 30 %, une erreur alpha de 5 %, la taille de l'échantillon sera de 85 patients dans chaque bras (au total 170 patients).

(F) Méthodologie : Les cirrhotiques avec un CHC avancé prouvé par imagerie et/ou biopsie ou cytologie, remplissant les critères d'éligibilité seront inscrits à l'étude. Ils peuvent subir 1 ou 2 séances de thérapie locorégionale (TACE/SBRT/RFA) si possible. Tous les patients subiront un examen physique complet, CBC, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/CECT abdomen supérieur (Triple phase), endoscopie UGI au départ avant la randomisation.

Randomisation:

Les patients qui ne sont pas éligibles pour la thérapie locorégionale seront randomisés au départ. Les patients subissant une thérapie locorégionale seront randomisés après 1 mois de dernière thérapie locorégionale (le patient peut subir un maximum de deux séances de thérapie locorégionale avant la randomisation). La réponse sera déterminée par m critères RECIST avant la randomisation. Les patients nécessitant des séances supplémentaires de thérapie locorégionale au-delà de deux séances ne seront pas randomisés dans l'étude.

Le patient sera ensuite randomisé dans l'un des deux groupes Bras I :Lenvatinib + Placebo (Lenvatinib sera administré une fois par jour (OD) par voie orale à la dose de 8 mg si le poids corporel est < 60 kg et 12 mg si le poids corporel est > 60 kg ) avec placebo (Tab Mecovit) par voie orale deux fois par jour (BD) par jour Bras II : lenvatinib et mébendazole (le lenvatinib sera administré par voie orale une fois par jour (OD) à la dose de 8 mg si le poids corporel est < 60 kg et 12 mg si poids corporel > 60 kg) et le mébendazole sera administré à la dose de 100 mg par voie orale deux fois par jour (BD) par jour

Suivi Les patients seront suivis avec des événements cliniques, CBC, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/ CECT abdomen supérieur (Triple phase) à la fin de 1 mois, 3 mois, 6 mois, 9 mois, 12 mois et 15 mois.

INVESTIGATIONS ET SUIVI Au départ (avant le traitement) et pendant le suivi

• Hématologie- répété au bout de 1, 3, 6, 9, 12, 15 mois.

  - Radio-Canada

• Biochimie - reprise au bout de 1, 3, 6, 9, 12, 15 mois.

  • Électrolytes sériques, test de la fonction rénale
  • Test de la fonction hépatique, INR
• Scores CTP et MELD
• AFP, PIVKA II - répété au bout de 1, 3, 6, 9, 12, 15 mois.
• UGIE au départ
• CEMRI/CECT haut-ventre - Triple phase - répété au bout de 1, 3, 6, 9, 12, 15 mois.
• PET CT - si dissémination systémique suspectée ou sinon au bout de 6 et 15 mois
• Une biopsie hépatique/FNAC sera effectuée dans les cas où elle est cliniquement indiquée.

Le modèle préclinique sera développé chez la souris, pour lequel une demande séparée sera soumise au comité d'éthique animale de l'institut.

Chronologie du suivi

• A la fin du premier mois
• Puis tous les 3 mois jusqu'à 15 mois après le début du traitement

ANALYSES STATISTIQUES

• Les données seront rapportées sous forme de moyenne + SD
• Les variables catégorielles seront comparées à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher
• Les variables continues normales seront comparées à l'aide du test t de Student
• Les variables continues non normales seront comparées à l'aide du test de somme des rangs de Mann-Whitney (données non appariées) ou du test de Wilcoxon (données appariées).
• La comparaison entre les groupes sur les variables quantitatives sera analysée par ANOVA
• La probabilité actuarielle de survie sera calculée par la méthode de Kaplan-Meier et comparée à l'aide du test du log-rank
• Une analyse de régression de Cox sera effectuée pour identifier les facteurs pronostiques indépendants de survie.

Intervention : Cet essai contrôlé randomisé sera mené à l'Institute of Liver & Biliary SciencesLBS New Delhi entre juin 2020 et mars 2022

Thérapie de sauvetage

• TACE ou TARE si maladie évolutive
• Nivolilumab si le patient avait une maladie évolutive à 6 mois de traitement