Acalabrutinib en association avec R-CHOP pour le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) non précédemment traité (REMoDL-A)

Critère d'intégration:

• DLBCL histologiquement confirmé, exprimant CD20. Un matériel de diagnostic suffisant doit être disponible pour être transmis au HMDS pour le profilage de l'expression génique et l'examen central de la pathologie. Les diagnostics suivants selon la classification 2016 de l'OMS des néoplasmes lymphoïdes peuvent être inclus :

  • DLBCL, non spécifié ailleurs (NOS)
  • Lymphome T à grandes cellules B riche en histiocytes
  • DLBCL positif au virus d'Epstein-Barr, SAI
  • Lymphome à grandes cellules B ALK-positif
  • DLBCL HHV8-positif, SAI
  • Lymphome B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6 (lymphome double ou triple hit)
  • Lymphome à cellules B de haut grade, SAI
• Au moins une lésion bidimensionnelle mesurable, définie comme > 1,5 cm dans sa dimension la plus longue telle que mesurée par CT.
• Non traité auparavant pour un lymphome et suffisamment en forme pour recevoir une combinaison de chimio-immunothérapie à visée curative.
• Stade IAX (volume défini comme une masse de ganglion lymphatique [soit simple ou conglomérat] diamètre> 7,5 cm) à la maladie de stade IV et considérée comme nécessitant un cycle complet de chimiothérapie. Les patients atteints d'une maladie EI non volumineuse ne seront pas éligibles.
• Statut de performance ECOG 0-2 ou 3 si cela est directement attribuable au lymphome.
• Fonction médullaire adéquate avec plaquettes > 100x109/L ; neutrophiles > 1,0 x 109/L à l'entrée dans l'étude, à moins que des chiffres inférieurs ne soient attribuables à un lymphome.
• Clairance de la créatinine mesurée ou calculée > 30 ml/min, (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault [(140-âge) x masse (kg) x (1,04 (pour les femmes) ou 1,23 (pour les hommes))/créatinine sérique (μmolL) ]).
• Bilirubine sérique < 35 μmol/L et transaminases < 1,5 x la limite supérieure de la normale au moment de l'entrée dans l'étude.
• Fonction cardiaque suffisante pour tolérer 300mg/m2 de doxorubicine. Un échocardiogramme ou MUGA avant le traitement est nécessaire pour établir une FEVG de base égale ou supérieure à la plage normale de l'établissement.
• Aucune condition médicale non contrôlée concomitante.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Âgé de 16 ans ou plus.
• Volonté et capable de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans ce protocole d'étude, y compris avaler des gélules sans difficulté.
• Capacité à comprendre le but et les risques de l'étude et à fournir un consentement éclairé signé et daté.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de lymphome indolent traité ou non traité. Cependant, les patients nouvellement diagnostiqués avec un DLBCL qui présentent également une infiltration à petites cellules de la moelle osseuse ou d'un autre matériel de diagnostic (lymphome discordant) seront éligibles.
• Les patients qui ont reçu une immunisation avec un vaccin vivant dans les quatre semaines précédant l'inscription ne seront pas éligibles.
• Diagnostic de lymphome médiastinal primitif.
• Diagnostic de lymphome primaire du système nerveux central ou atteinte secondaire du système nerveux central. Les patients présentant des symptômes neurologiques doivent faire l'objet d'investigations pour une atteinte du SNC. L'imagerie de routine du SNC ou la ponction lombaire diagnostique ne seront pas nécessaires en l'absence de symptômes.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne au cours des 6 mois précédents.
• Antécédents de diathèse hémorragique (p. ex., hémophilie, maladie de von Willebrand).
• Antécédents d'hypersensibilité spécifique au médicament ou d'anaphylaxie à tout médicament à l'étude (y compris le produit actif ou les composants des excipients).
• Nécessite ou reçoit une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents (par exemple, la phenprocoumone) dans les 7 jours suivant la première dose d'acalabrutinib. Cependant, les patients utilisant de l'héparine thérapeutique à faible poids moléculaire ou de l'aspirine à faible dose seront éligibles, tout comme ceux recevant des anticoagulants oraux directs.
• Exposition antérieure à un inhibiteur de la voie BCR (par exemple, inhibiteurs de Btk, phosphoinositide-3 kinase (PI3K) ou inhibiteurs de Syk) ou à un inhibiteur de BCL-2 (par exemple, ABT-199).
• Nécessite un traitement avec un puissant inhibiteur/inducteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
• Nécessite un traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons (p. ex., oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabéprazole ou pantoprazole). Les patients recevant des inhibiteurs de la pompe à protons doivent passer à des antagonistes des récepteurs H2 à courte durée d'action ou à des antiacides avant le début de l'acalabrutinib, s'ils sont randomisés pour recevoir l'acalabrutinib.
• Infection significative active (par ex. leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)).
• Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) non contrôlée ou purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI).
• Chirurgie majeure au cours des 4 semaines précédant la première dose d'acalabrutinib (le cas échéant). Si un sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de toute toxicité et/ou complication de l'intervention avant la première dose d'acalabrutinib (le cas échéant).
• Utilisation de corticostéroïdes > 30 mg/jour de prednisone ou équivalent, à des fins autres que le contrôle des symptômes du lymphome. Les patients recevant une corticothérapie avec
• Maladie cardiovasculaire importante telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.

• Positivité sérologique pour l'hépatite B, C ou infection connue par le VIH. Conformément à la norme de soins, avant le début de l'immunchimiothérapie, les résultats de la sérologie de l'hépatite doivent être connus avant le début du traitement.

  1. Les résultats de test positifs pour l'infection chronique par le VHB (définie comme une sérologie HBsAg positive) ne seront pas éligibles. Les patients ayant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définie comme HBsAg négatif et HBcAb total positif) ne seront pas éligibles. Les patients qui ont des titres protecteurs d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) après la vaccination seront éligibles.
  2. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
• Les femmes qui peuvent avoir des enfants doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces ou l'abstinence pendant l'étude et pendant 12 mois après la dernière dose de traitement.
• Allaitement ou femmes enceintes.
• Les hommes qui peuvent avoir des enfants doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces avec barrière supplémentaire ou abstinence pendant l'étude et pendant 12 mois après la dernière dose de traitement.
• Les hommes doivent accepter de s'abstenir de don de sperme pendant l'étude et pendant 12 mois après la dernière dose de traitement.
• Maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'affecter la participation ou pouvant compromettre la capacité de donner un consentement éclairé.
• Malignité antérieure (autre que DLBCL), à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un autre cancer dont le sujet est exempt de maladie depuis ≥ 2 ans ou qui ne limitera pas la survie à < 2 ans .
• A de la difficulté ou est incapable d'avaler des médicaments oraux, ou a une maladie gastro-intestinale importante, une résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, une occlusion intestinale partielle ou complète ou des restrictions gastriques et une chirurgie bariatrique, comme un pontage gastrique qui limiterait l'absorption de médicaments oraux.
• Toute immunothérapie dans les 4 semaines suivant la 1ère dose de l'étude.
• Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique.