Stress oxydatif et récupération chirurgicale

Il s'agit d'une étude pilote interventionnelle randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo chez 20 patients subissant une première arthroplastie totale de la hanche (ATH) pour l'arthrose chronique à Stanford Medicine. Les chercheurs sélectionneront, inscriront et recueilleront des données biologiques et comportementales auprès de 20 participants, comme indiqué dans les précédentes études cliniques observationnelles et interventionnelles entreprises en étroite collaboration avec le Département de chirurgie orthopédique. En particulier, des procédures opérationnelles standard pour le dépistage, le recrutement, les évaluations de laboratoire et la collecte de données cliniques sont en place, y compris le dépistage de l'éligibilité via EPIC (DSE) avant la visite préopératoire des patients, le recrutement coordonné et le consentement lors de la visite préopératoire, y compris les études liées à l'étude. travaux de laboratoire, autres évaluations préopératoires après la visite (par ex. remplissage à distance des questionnaires et importation directe des résultats dans REDCap), et suivi en temps réel du processus de collecte et de stockage des données (par ex. y compris les rappels par téléphone/e-mail si des données sont manquantes).

Des évaluations répétées de la douleur, de la fonction physique et des médicaments analgésiques seront effectuées avant la chirurgie, quotidiennement les jours postopératoires 1 à 3, puis deux fois par semaine pendant les semaines postopératoires 1 à 6. Le délire sera mesuré les jours 1 à 3 pendant l'in- hôpital. Les données supplémentaires incluront les données démographiques (âge, IMC, sexe, race et origine ethnique), les données chirurgicales/d'anesthésie (par ex. durée) et les antécédents médicaux/médicaments.

Des échantillons de sang périphérique seront prélevés avant la chirurgie et 1h et 24h après la chirurgie sur la base de notre étude précédente montrant que l'activation des monocytes (y compris les réponses de signalisation STAT3, CREB et NFkB dans les monocytes CD14 + CD16-) tôt après la chirurgie est fortement corrélée à la résolution retardée de la douleur et à la fonction déficience. Des échantillons d'haleine expirée seront prélevés en peropératoire avant l'incision et à la fermeture de la plaie ainsi qu'à 1 et 24 heures après la chirurgie.

Perfusion de N-acétylcystéine : une dose de charge de 50 mg/kg sera débutée en perfusion d'une heure avant l'incision chirurgicale, et sera suivie d'une dose d'entretien de 50 mg/kg administrée pendant 4 heures. Il s'agit d'un paradigme de dosage standard qui est sûr lorsqu'il est utilisé en peropératoire et provoque rarement des effets indésirables importants (principalement des réactions allergiques).

Chirurgie et anesthésie : les participants subiront une arthroplastie unilatérale de la hanche réalisée par trois chirurgiens utilisant la même approche. La prise en charge anesthésique et périopératoire des patients est standardisée et suit les recommandations de l'ERAS.

Mesures : Des instruments bien validés seront utilisés pour évaluer la douleur, l'interférence de la douleur et la fonction de l'articulation touchée et opérée, y compris l'indice d'arthrose des universités Western Ontario et McMaster (WOMAC) adapté aux patients subissant une chirurgie des articulations des membres inférieurs, le Brief Pain Inventory (BPI ) et l'échelle de récupération chirurgicale (SRS). La consommation d'opioïdes sera quantifiée en équivalents d'hydromorphone intraveineux (milligramme/jour) à l'aide de tables de conversion des opioïdes largement acceptées.

Analyse des échantillons : le sang et le plasma seront prélevés et traités pour être analysés par cytométrie de masse, comme décrit précédemment. Un panel d'anticorps CyTOF humain à 39 paramètres sera appliqué, ce qui permettra l'analyse simultanée de 1) tous les principaux phénotypes de cellules immunitaires 2) les réponses de signalisation intracellulaire endogène (y compris le signal pSTAT3, pCREB et pNF-kB) et 3) les marqueurs intracellulaires de réaction aldéhydes (c'est-à-dire signaux 4-HNE et MDA).

Des échantillons d'haleine seront analysés pour les aldéhydes, y compris le formaldéhyde, le croténaldéhyde et le benzaldéhyde à l'aide de la spectroscopie de masse dans le laboratoire du Dr Gross.

Les échantillons de plasma seront analysés pour le MDA libre et le 4-HNE dans les échantillons de plasma de référence, de 1 et 24 heures dans le laboratoire du Dr Clark.

Analyse et modélisation des données sur les résultats : les résultats autodéclarés seront analysés à l'aide des modèles validés associés à chaque résultat pour extraire un nombre quantifié et normalisé associé au rétablissement. Les données d'actigraphie 60 Hz seront d'abord extraites des modèles associés aux activités quotidiennes (par ex. le nombre de pas) et les niveaux d'intensité. Ensuite, une ligne de base sera établie en utilisant les données recueillies pendant et avant la chirurgie, pour chaque variable. Toutes les variables seront normalisées à cette ligne de base pour tenir compte des effets spécifiques au patient. Enfin, un modèle linéaire multivarié (avec les jours écoulés depuis la chirurgie comme variable de réponse) sera utilisé pour modéliser l'ensemble des données d'actigraphie. L'aire sous la courbe de récupération respective de chaque patient selon ce modèle sera utilisée comme résultat de récupération objectif. Dans nos études préliminaires (données non présentées), ce résultat s'est avéré être corrélé à plusieurs aspects du système immunitaire.

Analyse et modélisation des données CyTOF : Le grand nombre de points de données (millions de cellules par patient) et de variables mesurées (dizaines de voies de signalisation dans des centaines de types de cellules) posent des défis informatiques uniques qui ne peuvent être résolus à l'aide d'outils bioinformatiques traditionnels. Les chercheurs développeront un cadre bayésien qui combinera une connaissance a priori du système immunitaire avec un profilage de cytométrie de masse de pointe pour construire un modèle prédictif des réponses de signalisation des cellules immunitaires innées et adaptatives pour chacun des résultats de récupération.