Olaparib et bevacizumab chez des sujets atteints d'un cancer du poumon à petites cellules en rechute (SUKSES-B2)

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
2. SCLC qui satisfait une ou plusieurs des conditions suivantes ; SCLC histologiquement confirmé avec documenté

1) Déficit en ATM, SLFN11 positif, POU2F3 positif par immunohistochimie 2) Mutation du gène de la voie HR (recombinaison homologue) : BRCA 1/2, MRE11A, BLM, NBN, RAD50, RAD52, RAD54L, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RECQL, RECQL4, RECQL5, RPA1, WRN, etc.

3. Cancer du poumon à petites cellules qui a progressé pendant ou après le traitement de première ligne.

• Le régime de 1ère ligne doit avoir contenu un régime à base de platine avec ou sans iCPI.
• Réfractaire à la chimiothérapie de première intention ou rechute dans les 6 mois suivant la dernière dose de chimiothérapie de première intention
• Si le sujet correspond à une rechute sensible (rechute de plus de 6 mois depuis la dernière dose de chimiothérapie de première ligne), il/elle doit recevoir un traitement de deuxième ligne avant d'entrer dans l'étude 4. Les sujets (homme/femme) doivent être > 18 ans de l'âge. 5. Les sujets doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude tel que défini ci-dessous (transfusion autorisée) ;
• Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Aucun élément évocateur de SMD/LAM sur le frottis sanguin périphérique
• Globules blancs (WBC) > 3x109/L
• Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 51 mL/min (méthode de Cockcroft-gault).

A. CrCl = (140-âge) x (poids (kg)) x (0,85 pour la femme) i. -------------------------------------------------- -------- A. (72 x créatinine sérique (mg/dL)) 6. Statut de performance ECOG 0-2 Le sujet doit avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines. 7. Preuve de l'état de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude, confirmé avant le traitement le jour 1. La post-ménopause est définie comme :

• Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes,
• Niveaux de LH et de FSH dans la gamme post-ménopausique pour les femmes de moins de 50 ans,
• ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an,
• ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles,

• ou stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie). 8. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

  9. Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique ( IRM) et qui convient à des mesures répétées précises.

  10. Fourniture d'un consentement éclairé pour la recherche génétique. 11. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins et féminins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace ([voir l'annexe A pour les méthodes acceptables]) pendant 6 mois après la dernière dose si elles sont en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

1. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca/Roche et/ou au personnel des sites d'étude)
2. Inscription antérieure à l'un des essais parapluie SUKSES.
3. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 2 dernières semaines (ou une période plus longue selon les caractéristiques définies des agents utilisés).
4. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP non limité à l'olaparib.
5. Plus de deux schémas de chimiothérapie antérieurs pour le traitement du cancer du poumon à petites cellules. Le pazopanib d'entretien ou l'inhibiteur du point de contrôle immunitaire (anticorps monoclonal CTLA4, PD-1 ou PD-L1) n'est pas considéré comme une ligne de traitement.
6. Les sujets atteints d'un deuxième cancer primitif stable sans traitement depuis 2 ans sont éligibles pour les essais. Un cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, une tumeur urothéliale superficielle, un cancer gastrique précoce, un cancer in situ du col de l'utérus, un cancer de la thyroïde ou d'autres tumeurs solides traitées de manière curative avec actuellement aucun signe de maladie sont éligibles pour l'essai.
7. - Sujets recevant une chimiothérapie systémique, une radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), dans les 2 semaines suivant la dernière dose avant le traitement à l'étude (ou une période plus longue en fonction des caractéristiques définies des agents utilisés). Le sujet peut recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de dénosumab pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude, à condition que celles-ci aient commencé au moins 4 semaines avant le traitement avec le médicament à l'étude.

8. Utilisation concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4.

   • L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer <<choisir l'olaparib ou le traitement de l'étude>> est de 2 semaines
   • L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer <<choisir l'olaparib ou le traitement à l'étude>> est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
9. Toxicités persistantes (> = CTCAE grade 2) à l'exception de l'alopécie, causée par un traitement anticancéreux antérieur.
10. ECG de repos avec QTc > 470 msec sur 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
11. Sujets présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le sujet peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traités et actuellement dans un état stable, sans symptôme clinique ni progression de la maladie confirmée par l'image, sont éligibles pour l'essai. Les sujets présentant des métastases cérébrales asymptomatiques non traitées sont également autorisés à participer à l'essai.
12. Chirurgie majeure dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude ou sujets qui ne se sont pas remis des effets d'une chirurgie majeure
13. Sujets considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave et non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, un trouble épileptique majeur non contrôlé, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), une compression instable de la moelle épinière qui provoque des symptômes neurologiques (non traité et instable pendant au moins 28 jours avant l'entrée à l'étude), syndrome de la veine cave supérieure, pneumopathie bilatérale étendue au scanner HRCT entraînant une détresse respiratoire ou tout trouble psychiatrique interdisant l'obtention d'un consentement éclairé.
14. Sujets incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et sujets souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
15. Allaitement et femmes enceintes
16. Sujet immunodéprimé, par exemple, des sujets dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et qui reçoivent un traitement antiviral.
17. Sujets atteints d'une maladie hépatique active connue (c'est-à-dire l'hépatite B ou C) en raison du risque de transmission de l'infection par le sang ou d'autres fluides corporels.
18. Sujets présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.
19. Sujets présentant des crises incontrôlées.

20. Exclusions liées au bevacizumab

    • Hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg) identifiée pendant la période de dépistage et dose non résolue par le repos ou le traitement à la mesure suivante. (Le patient peut être re-dépisté après une prise en charge appropriée pour abaisser la tension artérielle) Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.
    • Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
    • Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant la randomisation
    • Antécédents d'hémoptysie (une demi-cuillère à café de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant la randomisation
    • Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
    • Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la randomisation) d'aspirine (325 mg/jour) ou traitement par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol
    • Utilisation actuelle d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques qui n'ont pas été stables pendant> 2 semaines avant la randomisation.

    L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que l'INR ou l'aPTT est dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement d'inscription) et que le sujet a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 2 semaines avant la randomisation. L'utilisation d'anticoagulants oraux directs n'est pas recommandée en raison du risque accru de saignement.

    L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée, à condition que l'activité de l'agent entraîne un INR < 1,5 x LSN et que l'aPTT soit dans les limites normales dans les 14 jours précédant la randomisation.

    L'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (c'est-à-dire énoxaparine 40 mg/jour) est autorisée.

    • Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant la première dose de bevacizumab
    • Antécédents de fistule abdominale ou trachéophagienne ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant la randomisation
    • Signes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde
    • Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
    • Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
    • Protéinurie, démontrée par une bandelette urinaire ou > 1,0 g de protéines dans une collecte d'urine sur 24 heures .
    • Sensibilité connue à tout composant du bevacizumab
    • Une infiltration tumorale claire dans les gros vaisseaux thoraciques est visible à l'imagerie
    • Une cavitation claire des lésions pulmonaires est visible à l'imagerie
21. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)