Une étude préliminaire de phase Ib sur l'innocuité, suivie d'un essai de phase II sur l'ADG106 en association avec une chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du sein HER2 négatif

Critère d'intégration:

Les patients ne peuvent être inclus dans l'étude que s'ils répondent à tous les critères suivants :

1. Tous les patients doivent signer un consentement éclairé conformément aux directives institutionnelles locales.
2. 18 ans et plus.
3. Espérance de vie estimée à au moins 12 semaines.
4. A récupéré des toxicités aiguës des traitements anticancéreux antérieurs (phase Ib).

5. a) Phase Ib : patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement qui présentent des signes radiologiques de progression de la maladie à l'entrée dans l'étude et qui sont jugés susceptibles de bénéficier soit de la doxorubicine/cyclophosphamide à forte dose, soit du paclitaxel hebdomadaire.

   • Il n'y a pas de limite supérieure au nombre de traitements antérieurs à condition que tous les critères d'inclusion/exclusion soient remplis. L'hormonothérapie par ablation est considérée comme un traitement anticancéreux. La radiothérapie et la chirurgie ne sont pas considérées comme des régimes anticancéreux.
   • La réception préalable de l'immunothérapie est autorisée. b) Phase II : patientes non traitées atteintes d'un cancer du sein de stade I-III HER2 négatif qui doivent recevoir une chimiothérapie néoadjuvante suivie d'une chirurgie définitive du cancer du sein.
6. Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-1.
8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % pour la cohorte 1 en phase Ib et tous les patients en phase II.

9. Fonction adéquate de la moelle osseuse et fonction des organes dans les 2 semaines suivant le traitement à l'étude.

   1. Fonction hématologique adéquate définie comme :

      • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
      • Plaquettes ≥ 100 x 109/L
      • Hémoglobine ≥ 9 x 109/L

   2. Fonction hépatique adéquate définie comme :

      • Bilirubine < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
      • ALT ou AST < 2,5 fois la LSN (ou < 5 fois la LSN avec présence de métastases hépatiques)

   3. Fonction rénale adéquate définie comme :

      - Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min, calculée selon la formule de Cockroft et Gault : (140-Age) x Masse (kg)/(72 x créatinine mg/dL) ; multiplier par 0,85 si femme.

   4. Fonction de coagulation adéquate définie comme :

      • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
      • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN (Exception : un INR de 2 à ≤ 3 x LSN est acceptable pour les patients sous anticoagulation à la warfarine
10. Les patientes ayant un potentiel de reproduction doivent utiliser une méthode contraceptive approuvée, le cas échéant (par exemple, un dispositif intra-utérin, des pilules contraceptives ou un dispositif de barrière) pendant et pendant trois mois après l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude.
11. Capable de se conformer aux procédures liées à l'étude.

Critère d'exclusion:

Les patients seront exclus de l'étude pour l'une des raisons suivantes :

1. Traitement au cours des 30 derniers jours avec tout médicament expérimental.
2. Administration concomitante de tout autre traitement antitumoral, y compris la chimiothérapie cytotoxique, l'hormonothérapie et l'immunothérapie.
3. Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant l'administration du médicament à l'étude.
4. Infection active qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à tolérer le traitement.
5. Troubles concomitants graves qui compromettraient la sécurité du patient ou compromettraient la capacité du patient à terminer l'étude, à la discrétion de l'investigateur.
6. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
7. - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
8. Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.
9. Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.

10. Hépatite B active (antigène de surface de l'hépatite B positif [AgHBs]) ou VHC (virus de l'hépatite C) [ARN du VHC positif])

    1. Les patients ayant déjà eu une infection par le VHB ou une infection par le VHB résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [HBcAb] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. L'ADN du VHB doit être obtenu chez ces patients avant la randomisation. Les porteurs du VHB ou les patients nécessitant un traitement antiviral ne sont pas éligibles pour participer.
    2. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
    3. Les porteurs du VHB ou les sujets recevant un traitement antiviral du virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ne sont pas éligibles.
11. Grossesse.
12. Allaitement maternel.
13. Deuxième tumeur maligne primaire qui est cliniquement détectable au moment de l'examen de l'inscription à l'étude. L'exception concerne les patientes en phase II atteintes d'au moins deux cancers du sein primitifs invasifs qui sont tous deux HER2 négatifs et où les deux cancers se prêtent à des biopsies répétées. Dans ce cas, chaque tumeur sera biopsiée et évaluée séparément pour la réponse au traitement.
14. Métastases cérébrales symptomatiques.
15. Antécédents de troubles neurologiques ou mentaux importants, y compris convulsions ou démence.
16. Incapable de se conformer aux procédures d'étude.
17. Cohorte de phase II : traitement antérieur du cancer du sein localement avancé ou métastatique.
18. Patients atteints d'hémoglobinopathies sous-jacentes connues (par exemple, thalassémie). Remarque : les patients sans hémoglobinopathies connues n'ont pas besoin d'être dépistés spécifiquement pour les hémoglobinopathies en l'absence de suspicion clinique).
19. Antécédents d'hypersensibilité potentiellement mortelle ou allergie connue aux médicaments protéiques ou aux protéines recombinantes ou à tout ingrédient contenu dans la formulation du médicament ADG106 (acide succinique, arginine, polysorbate 80 et acide chlorhydrique).
20. Grade de neuropathie périphérique ≥2.
21. Traitements par vaccin viral vivant dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.