- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT05438667
Thérapie cellulaire TCR-T sur le cancer du pancréas avancé et d'autres tumeurs solides
Une recherche clinique exploratoire sur l'évaluation de l'innocuité, de l'efficacité et de la pharmacocinétique / pharmacodynamique de la thérapie cellulaire TCR-T spécifique à l'antigène muté KRAS pour le cancer du pancréas avancé et d'autres tumeurs solides
L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la thérapie TCR-T.
L'objectif secondaire est d'évaluer l'efficacité et les caractéristiques pharmacocinétiques / pharmacodynamiques (PK / PD) du traitement TCR-T et des cellules TCR-T combinées au traitement par cellules dendritiques spécifiques de l'antigène tumoral (cellules DC).
Les chercheurs exploreront les changements du microenvironnement tumoral après traitement et évalueront l'association des cytokines avec la neurotoxicité.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
1.Cette étude est une étude clinique à un seul bras, en ouvert et à perfusion unique. Dans cet essai, 11 sujets porteurs de mutations KRAS G12V ou G12D et de sous-types HLA-A * 11:01 correspondants sont recrutés pour une thérapie autologue par le récepteur des cellules T tumorales (TCR) et les cellules T médiées (TCR-T). Dans les 3 à 5 jours après le prétraitement, les sujets recevront une seule perfusion de TCR-T avec une dose de perfusion d'environ 1 × 10⁹~1 × 10¹¹. Une fois toutes les 12 heures dans les 24 heures suivant la perfusion de cellules TCR-T, l'interleukine-2 humaine recombinante sera injectée par voie intraveineuse pendant 14 jours. L'innocuité et la tolérabilité de la thérapie TCR-T sont évaluées en observant les événements indésirables après la thérapie cellulaire. L'efficacité du traitement TCR-T est évaluée en comparant les résultats ou les données historiques des régimes de traitement standard antérieurs des sujets .
2,6 à 8 semaines après le premier traitement au TCR-T, si la progression de la maladie est évaluée, le deuxième traitement au TCR-T sera administré, suivi de l'injection du vaccin DC . Le jour du deuxième traitement TCR-T est marqué comme Jour0. Le schéma d'administration des cellules TCR-T est le même que celui décrit ci-dessus. Day1 a reçu le premier vaccin DC intradermique. Avant l'injection du vaccin DC, les patients recevront une dose test intradermique (DC de 10³). Après une demi-heure d'observation d'éventuelles réactions allergiques, la dose complète sera injectée par voie intradermique dans la région abdominale inférieure au-dessus de l'aine (1 × 10⁷dc 0,2 ml) du vaccin DC. Après la première injection de vaccin DC, le patient recevra deux autres doses de vaccin DC toutes les deux semaines, soit un total de trois doses.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Meng zhang, MD
- Numéro de téléphone: +86 02034071785
- E-mail: sysmhqkyxkek@mail.sysu.edu.cn
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Zhifen Zeng, MD
- Numéro de téléphone: +86 02034071785
- E-mail: sysmhqkyxkek@mail.sysu.edu.cn
Lieux d'étude
-
-
Guangdong
-
Guangzhou, Guangdong, Chine, 510000
- Recrutement
- Sun yat-sen memorial hospital
-
Contact:
- Meng zhang, MD
- Numéro de téléphone: +86 02034071785
- E-mail: sysmhqkyxkek@mail.sysu.edu.cn
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Âge supérieur à 18 ans;
- Diagnostic pathologique du cancer du pancréas récurrent/métastatique et d'autres tumeurs solides (à l'exception des métastases intracrâniennes). Les patients qui ont déjà reçu au moins un traitement standard avec au moins un traitement standard restent dans des états pathologiques stables ou évolutifs et refusent une chimiothérapie ultérieure ;
- Des mutations dans KRAS G12V ou G12D et l'expression de sous-types HLA -A*11:01 correspondants sont confirmées dans des tissus tumoraux ou de biopsie antérieurs ;
- Durée de survie prévue de plus de 3 mois;
- Score du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) ≤2;
- Tous les participants participent volontairement à cette étude et signent un consentement éclairé. Et les sujets ont une bonne conformité et peuvent coopérer avec l'étude de suivi des enquêteurs.
- Les patients au moins ont eu au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères RECIST v1.1;
- Les participantes ne peuvent pas être enceintes ou allaitantes et leurs tests sériques ou urinaires de gonadotrophine chorionique humaine doivent être négatifs dans les 72 heures précédant l'inscription à l'étude. Tous les sujets doivent utiliser un moyen de contraception médicalement accepté (par exemple, contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin) pendant au cours de cette étude et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement à l'étude.
- La fonction organique et la réserve de moelle osseuse sont en bon état et les conditions suivantes doivent être remplies :
1) Numération absolue des neutrophiles≥1,5 × 10⁹/L ; 2) Plaquettes nombre≥50×10⁹/L;3)Hémoglobine≥90g/L;4)Bilirubine < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (l'obstruction des voies biliaires due à la compression de la tumeur a été exclue);5)Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale plage ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min.6)Sérum l'alanine aminotransférase ou l'aspartate aminotransférase est < 2,5 fois la limite supérieure de la valeur normale (LSN) (si les patients présentant des métastases hépatiques, ≤ 5 fois la LSN).7) Coagulation fonction normalisée:INR≤1.5,PTT
Critère d'exclusion:
- Utilisation d'immunosuppresseurs ou de glucocorticoïdes dans la semaine précédant l'inscription ;
- Les patients atteints d'hydrothorax modéré ou sévère doivent placer un drain pour soulager les symptômes.
- Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif;
- Infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C;
- Femmes enceintes et femelles allaitantes;
- Antécédents antérieurs ou concomitants d'autres tumeurs malignes. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau traité de manière curative, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif ;
- Patients présentant des métastases du système nerveux central;
- Comorbidités graves et incontrôlées pouvant affecter le respect du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats, ou toute condition médicale grave pouvant affecter la sécurité des sujets ;
- Antécédents de maladies respiratoires cliniquement significatives ou d'autres maladies respiratoires affectant gravement la fonction pulmonaire ;
- Toute maladie auto-immune active, toute affection nécessitant des hormones stéroïdes ou un traitement immunosuppresseur (y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Sjögren, la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, la sclérose en plaques, les maladies inflammatoires de l'intestin, etc., nécessitent > 10 mg/j de prednisone ou hormone équivalente)
- Une histoire de la transplantation d'organes;
- Antécédents d'infarctus du myocarde et d'arythmie sévère dans les six mois ; Inéligible comprend également l'hypertension non contrôlée, les maladies coronariennes, les accidents vasculaires cérébraux, la cirrhose du foie, la néphrite et d'autres complications graves ;
- Ceux qui ont des antécédents d'abus de drogues psychotropes et qui ne peuvent pas arrêter de fumer ou qui ont des antécédents de troubles psychiatriques;
- Participants ayant une constitution allergique, une sensibilité connue à l'albumine sérique humaine, au cyclophosphamide, à la fludarabine et à l'interleukine 2 ;
- Ceux qui ont une tendance hémorragique ou thromboembolique : symptômes hémorragiques d'importance clinique ou une nette tendance à saigner dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude. Et ceux qui ont des tendances hémorragiques et thrombotiques héréditaires ou acquises; des événements thromboemboliques artériels/veineux graves sont survenus au cours des 6 derniers mois;
- D'autres maladies médicales ou mentales graves, aiguës ou chroniques qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient augmenter le risque associé à la participation du patient à l'étude ou interférer avec l'interprétation des résultats de la recherche.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe de traitement TCR-T
Dans les 3 à 5 jours suivant le prétraitement, les sujets recevront une seule perfusion de TCR-T avec une dose de perfusion d'environ 1 × 10⁹~1 × 10¹⁰. Une fois toutes les 12 heures dans les 24 heures suivant la perfusion de cellules TCR-T, l'interleukine-2 humaine recombinante sera injecté par voie intraveineuse pendant 14 jours. Après 3 mois de traitement, l'état du patient a été évalué.
Si le sujet n'a pas eu de progression tumorale et n'a pas eu d'événements indésirables (EI) de niveau 3 ou plus, une deuxième réinfusion de cellules TCR-T peut être effectuée .
|
1. Stratégie de prétraitement :
2.Dans les 3 à 5 jours suivant le prétraitement, les sujets recevront une seule reperfusion de TCR-T avec une dose de perfusion d'environ 1 × 10⁹~1 × 10¹⁰. 3.Une fois toutes les 12 heures dans les 24 heures suivant la perfusion de cellules TCR-T, l'interleukine-2 humaine recombinante (unité d'injection : 500 000 unités/m², une fois toutes les 12 heures, injection sous-cutanée) sera injectée par voie intraveineuse pendant 14 jours (24 fois au total ). 4.Après 3 mois de traitement, si le sujet n'a pas eu de progression tumorale et n'a pas eu d'événements indésirables (EI) de niveau 3 ou plus, une deuxième réinfusion de cellules TCR-T peut être effectuée. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La survie globale (SG)
Délai: À 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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La période de survie globale fait référence au moment de la perfusion de TCR-T jusqu'au décès du patient, quelle qu'en soit la cause.
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À 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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Survie sans progression (PFS)
Délai: À 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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La survie sans progression fait référence au temps écoulé entre la perfusion de TCR-T et la première apparition d'une maladie ou d'un décès quelle qu'en soit la cause. Selon la version 1.1 de RECIST, l'évaluation de la tumeur de tous les sujets sera évaluée dans les 12 mois suivant le traitement par TCR-T.
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À 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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Temps de progression (TTP)
Délai: 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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Le temps jusqu'à progression (TTP) fait référence au temps écoulé entre la perfusion de TCR-T et la progression objective de la tumeur. Selon RECIST version 1.1, l'évaluation de la tumeur de tous les sujets sera évaluée dans les 12 mois suivant le traitement par TCR-T.
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12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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Période de survie sans événement
Délai: À 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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La période de survie sans événement (jusqu'au moment de l'échec du traitement) fait référence au temps écoulé entre l'entrée dans l'essai et tout échec du traitement, y compris la progression de la maladie ou l'arrêt du traitement pour quelque raison que ce soit (comme la progression de la maladie, les réactions toxiques, la volonté du sujet, le début du nouveau traitement sans progression claire ou décès). Selon la version 1.1 de RECIST, l'évaluation de la tumeur de tous les sujets sera évaluée dans les 12 mois suivant le traitement par TCR-T.
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À 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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La période de survie sans maladie
Délai: À 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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La période de survie sans maladie fait référence au temps écoulé entre l'obtention du statut sans maladie ou l'obtention d'une réponse complète jusqu'à la récidive ou le décès dû à la toxicité aiguë des tumeurs ou du traitement.
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À 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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La durée d'efficacité
Délai: À 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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La durée d'efficacité fait référence au temps écoulé entre l'atteinte de l'efficacité du traitement (c'est-à-dire
CR ou PR) standard jusqu'à ce que la première récidive ou progression définitive soit atteinte.
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À 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration plasmatique maximale (Cmax)
Délai: 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
|
La concentration plasmatique maximale (Cmax) fait référence à la concentration maximale de cellules TCR-T dans le sang périphérique après la perfusion de cellules TCR-T.
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12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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Aire sous la courbe concentration plasmatique en fonction du temps (AUC)
Délai: 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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L'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) est utilisée pour accéder à la dose de cellules TCR-T absorbées dans la circulation sanguine humaine après l'injection de cellules TCR-T.
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12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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Temps de pointe (Tmax)
Délai: 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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Le temps de pointe (Tmax) fait référence au moment où la concentration sanguine atteint le pic après l'injection de cellules TCR-T.
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12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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Nombre de cellules de cellules TCR-T dans le sang périphérique
Délai: 12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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Nombre de cellules de cellules TCR-T après l'injection de cellules TCR-T
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12 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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Valeur maximale des cytokines
Délai: 1 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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La valeur maximale des cytokines dans un délai d'un mois après la perfusion de cellules TCR-T.
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1 mois après la perfusion de cellules TCR-T
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Événements indésirables
Délai: 12 mois après la perfusion de TCR-T
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Le type, l'incidence et la gravité des événements indésirables comprennent des résultats anormaux d'examens de laboratoire ayant une signification clinique après le traitement, des résultats anormaux d'examens physiques et d'examens sanguins, des résultats d'examens de la moelle osseuse, etc. Les événements indésirables cliniques et de laboratoire seront classés selon le norme de terminologie pour les événements indésirables (NCI CTCAE) version 5.0.
|
12 mois après la perfusion de TCR-T
|
Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Meng Zhang, MD, Sun Yat-Sen Memorial Hospital of Sun Yat-Sen University
Publications et liens utiles
Publications générales
- Chen W, Zheng R, Baade PD, Zhang S, Zeng H, Bray F, Jemal A, Yu XQ, He J. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016 Mar-Apr;66(2):115-32. doi: 10.3322/caac.21338. Epub 2016 Jan 25.
- Tran E, Ahmadzadeh M, Lu YC, Gros A, Turcotte S, Robbins PF, Gartner JJ, Zheng Z, Li YF, Ray S, Wunderlich JR, Somerville RP, Rosenberg SA. Immunogenicity of somatic mutations in human gastrointestinal cancers. Science. 2015 Dec 11;350(6266):1387-90. doi: 10.1126/science.aad1253. Epub 2015 Oct 29.
- Tran E, Turcotte S, Gros A, Robbins PF, Lu YC, Dudley ME, Wunderlich JR, Somerville RP, Hogan K, Hinrichs CS, Parkhurst MR, Yang JC, Rosenberg SA. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer. Science. 2014 May 9;344(6184):641-5. doi: 10.1126/science.1251102.
- Tran E, Robbins PF, Lu YC, Prickett TD, Gartner JJ, Jia L, Pasetto A, Zheng Z, Ray S, Groh EM, Kriley IR, Rosenberg SA. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2255-2262. doi: 10.1056/NEJMoa1609279.
- Leidner R, Sanjuan Silva N, Huang H, Sprott D, Zheng C, Shih YP, Leung A, Payne R, Sutcliffe K, Cramer J, Rosenberg SA, Fox BA, Urba WJ, Tran E. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 2;386(22):2112-2119. doi: 10.1056/NEJMoa2119662.
- Morgan RA, Dudley ME, Wunderlich JR, Hughes MS, Yang JC, Sherry RM, Royal RE, Topalian SL, Kammula US, Restifo NP, Zheng Z, Nahvi A, de Vries CR, Rogers-Freezer LJ, Mavroukakis SA, Rosenberg SA. Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes. Science. 2006 Oct 6;314(5796):126-9. doi: 10.1126/science.1129003. Epub 2006 Aug 31.
- Morkel M, Riemer P, Blaker H, Sers C. Similar but different: distinct roles for KRAS and BRAF oncogenes in colorectal cancer development and therapy resistance. Oncotarget. 2015 Aug 28;6(25):20785-800. doi: 10.18632/oncotarget.4750.
- Beatty GL, O'Hara MH, Lacey SF, Torigian DA, Nazimuddin F, Chen F, Kulikovskaya IM, Soulen MC, McGarvey M, Nelson AM, Gladney WL, Levine BL, Melenhorst JJ, Plesa G, June CH. Activity of Mesothelin-Specific Chimeric Antigen Receptor T Cells Against Pancreatic Carcinoma Metastases in a Phase 1 Trial. Gastroenterology. 2018 Jul;155(1):29-32. doi: 10.1053/j.gastro.2018.03.029. Epub 2018 Mar 20.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- [2022]01-01
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