Thérapie pulsée aux glucocorticoïdes chez les patients atteints d'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (PULSE-MI)

CONTEXTE La reperfusion myocardique avec l'utilisation d'une intervention coronarienne percutanée primaire (ICP) comprenant l'implantation d'un stent est le traitement le plus efficace pour les patients atteints de (STEMI) et améliore considérablement le pronostic. Grâce aux améliorations continues du traitement, la mortalité des patients atteints de STEMI a considérablement diminué, mais malgré ces améliorations, le taux de mortalité semble avoir atteint un plateau à environ 10 % en 1 an. De plus, 10 % développent une insuffisance cardiaque clinique avec un taux de mortalité per se de 50 % dans les 5 ans. De plus, l'insuffisance cardiaque congestive est associée à une qualité de vie fortement altérée en raison d'une dyspnée de fatigue et d'une capacité d'exercice réduite. Ainsi, il est nécessaire d'améliorer davantage le traitement pour faire baisser davantage les taux d'événements. L'un de ces objectifs clés est de réduire les dommages au muscle cardiaque (taille de l'infarctus) pour préserver la fonction cardiaque et prévenir la mortalité et l'insuffisance cardiaque. L'un des principaux moteurs de la taille de l'infarctus est la lésion de reperfusion qui peut représenter jusqu'à 50 % du myocarde endommagé. La lésion de reperfusion survient dans les premières minutes à quelques heures après la restauration du flux sanguin dans l'artère occluse et la thérapie de reperfusion peut donc être considérée comme une "arme à double tranchant", car la lésion ischémique peut en outre être aggravée par une lésion de reperfusion. Cependant, le phénomène de lésion de reperfusion n'est pas complètement compris et aucun traitement préventif n'existe. De multiples facteurs physiopathologiques peuvent contribuer aux lésions de reperfusion dont l'inflammation a été décrite comme un facteur clé.

L'inflammation est induite immédiatement après le début de l'ischémie myocardique aiguë et est ensuite exacerbée après la reperfusion. Par conséquent, l'inflammation en soi peut entraîner une mort excessive des cardiomyocytes entraînant une diminution de la contractilité et une augmentation de la taille de l'infarctus post-STEMI. De plus, au cours de l'évolution qui suit le STEMI et la reperfusion ultérieure, le myocarde commence à guérir et à cicatriser, ce qui entraîne un remodelage du ventricule, provoquant potentiellement une hypertrophie compensatoire ou un amincissement du myocarde, ce qui peut entraîner une réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) et une insuffisance cardiaque. Il convient de noter que l'inflammation joue un rôle essentiel dans le remodelage ventriculaire post-AMI, ainsi l'inflammation liée à la lésion de reperfusion peut étendre les lésions myocardiques après un STEMI.

Les glucocorticoïdes sont cruciaux dans la régulation de la réponse inflammatoire systémique et peuvent donc être bénéfiques pour limiter les lésions myocardiques consécutives à un STEMI. Les glucocorticoïdes interviennent dans deux mécanismes différents : l'effet génomique induit par l'occupation des récepteurs des glucocorticoïdes, la transcription et la traduction des gènes dans la cellule, qui est induit en quelques heures, et l'effet non génomique, qui est induit rapidement (250 mg), connu sous le nom de thérapie par impulsions. Il a été prouvé qu'il sauve des vies dans certaines affections aiguës, notamment les maladies rhumatismales aiguës, les exacerbations des maladies pulmonaires, l'incarcération cérébrale imminente et, dernièrement, l'incapacité pulmonaire liée au COVID. On pense que les effets aigus bénéfiques de la thérapie pulsée aux glucocorticoïdes dans ces conditions sont médiés par les effets non génomiques des glucocorticoïdes via les récepteurs liés à la membrane plasmique, et l'occupation complète estimée des récepteurs des glucocorticoïdes est atteinte à environ 100 mg de méthylprednisolone, atteignant une activation maximale autour de 250 mg . De plus, un traitement à long terme avec des glucocorticoïdes est associé à une série d'effets secondaires, alors qu'un traitement à court terme n'a que peu d'effets secondaires. Compte tenu de cette connaissance des effets doubles des glucocorticoïdes, de la sécurité et des progrès des stratégies de reperfusion, les glucocorticoïdes peuvent désormais ajouter un rôle bénéfique supplémentaire en limitant la taille de l'infarctus et en améliorant le pronostic chez les patients atteints de STEMI. Un traitement intraveineux systémique à court terme avec des glucocorticoïdes pourrait donc ajouter un rôle thérapeutique important, bénéfique et sûr en limitant le degré de lésion myocardique et en améliorant ainsi le pronostic chez les patients atteints de STEMI.

En résumé, le STEMI reste l'une des principales causes de mortalité dans le monde malgré des progrès significatifs dans les thérapies de reperfusion avec une ICP primaire opportune, un patient sur cinq développe une insuffisance cardiaque ou décède dans l'année suivant le STEMI. Le principal facteur de mortalité et d'insuffisance cardiaque après STEMI est la taille de l'infarctus, qui est liée à la réponse inflammatoire induite par l'ischémie et la reperfusion. Ainsi, l'inflammation est un facteur important dans l'ischémie myocardique aiguë et les lésions de reperfusion, c'est pourquoi l'inflammation en soi est une cible réalisable et souhaitable pour améliorer le pronostic chez ces patients. Pour réduire le degré d'inflammation de manière efficace et adéquate, l'intervention doit être effectuée le plus tôt possible le plus près possible de l'initiation de l'ischémie, reconnue dès l'apparition des symptômes des patients, et avant la revascularisation avec ICP primaire en milieu préhospitalier puisque l'effet est plus prononcé si le traitement est initié tôt après le début du STEMI. En plus de l'inflammation induite par la reperfusion, l'ischémie elle-même, immédiatement après l'occlusion de l'artère, induit une inflammation. Par conséquent, l'initiation de l'intervention dans l'ambulance est nécessaire pour récolter dès que possible les effets non génomiques potentiellement bénéfiques et immédiats et les actions génomiques protectrices ultérieures de la thérapie pulsée aux glucocorticoïdes. Ainsi, en effectuant une intervention dans le cadre préhospitalier, les chercheurs s'attendent à ce que la participation à l'essai ait le potentiel de produire un bénéfice cliniquement pertinent direct pour le patient, entraînant une amélioration mesurable liée à la santé, atténuant la souffrance et améliorant potentiellement la santé. du patient et le pronostic de la condition médicale.

HYPOTHÈSE Chez les patients atteints de STEMI subissant une ICP primaire, 250 mg de méthylprednisolone administrés en milieu préhospitalier limitent les lésions de reperfusion et réduisent la taille de l'infarctus final mesurée par le rehaussement tardif au gadolinium (LGE) sur la résonance magnétique cardiaque (CMR) 3 mois après le STEMI.

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON Le critère principal est la taille de l'infarctus final (% de la masse du ventricule gauche) mesurée par LGE sur CMR à 3 mois. Sur la base des résultats des sous-études CMR de l'essai DANAMI-3, la taille finale moyenne de l'infarctus mesurée par LGE sur CMR est de 13 % avec un écart type (SD) de 9 % chez les patients atteints de STEMI. Pour démontrer une réduction relative de la taille de l'infarctus final de 25 % avec un niveau alpha bilatéral de 0,05 et une puissance de 80 %, le recrutement de 242 patients est nécessaire. Un taux d'abandon de 40 % est attendu pour le critère principal. Par conséquent, les enquêteurs s'attendent à randomiser 400 patients au total. Cependant, les patients seront inclus jusqu'à ce que 242 patients aient terminé le CMR à 3 mois. Les calculs de puissance ont été effectués par un professeur de biostatistique.