TIL inactivés par CISH dans le traitement du NSCLC (CheckCell-2)

Critères d'inclusion (1er dépistage avant la résection tumorale - Voir ci-dessous pour l'évaluation de l'éligibilité continue avant le début du traitement expérimental) :

• Diagnostic histologique confirmé de cancer du poumon non à petites cellules métastatique PD-L1 négatif ou positif (NSCLC)
• Le candidat doit recevoir un traitement de 1ère ligne par immunothérapie anti-PD-1/anti-PD-L1 en association avec une chimiothérapie ou être dans les 6 mois (Phase 1) ou 3 mois (Phase 2) de l'initiation de ce type de traitement systémique (indépendamment de où un tel traitement a été commencé) lorsque la résection de la tumeur est effectuée. Les patients ayant reçu une immunothérapie et/ou une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante anti-PD-1/anti-PD-L1 peuvent être dépistés pour l'essai s'ils ont présenté une rechute plus de 6 mois après la fin de leur dernier traitement systémique. La résection tumorale pour la fabrication de produits expérimentaux doit être entreprise avant le début de ce traitement de 1ère ligne ; cependant, les patients qui ont déjà commencé leur traitement de 1ère ligne doivent avoir ces procédures réalisées et terminées dès que cela est jugé cliniquement approprié, mais au plus tard 6 mois (Phase 1) ou 3 mois (Phase 2) à compter du début du traitement de 1ère ligne. Après une progression radiographique documentée de la maladie pendant ou après cette 1ère ligne de traitement, les patients recevront le produit expérimental en tant que thérapie de 2ème ligne.
• Maladie mesurable selon RECIST v1.1 avec au moins une lésion identifiée comme résécable pour la fabrication de thérapie cellulaire (le volume minimum de tissu tumoral requis est de 1 cm ^ 2 sous forme de masse unique ou de fragments) et au moins une autre lésion répondant aux critères RECIST de maladie mesurable servir d'indicateur de la réponse à la maladie. L'emplacement de la résection tumorale et la méthode utilisée pour obtenir la tumeur (c'est-à-dire laparoscopie, échographie endoscopique, etc.) seront déterminés en fonction de la maladie de chaque patient. Remarque : les lésions préalablement irradiées avec progression radiographique ne sont pas éligibles à la résection tumorale.
• Les patients qui ont des métastases cérébrales asymptomatiques et/ou traitées sont éligibles, mais doivent être discutés avec et approuvés par l'investigateur coordinateur. Les lésions qui ont été traitées par radiochirurgie stéréotaxique doivent être cliniquement stables pendant 1 mois après le traitement pour que le patient soit éligible. Les patients présentant des métastases cérébrales réséquées chirurgicalement sont éligibles. Les patients présentant des métastases cérébrales ne doivent pas recevoir de stéroïdes systémiques (les combinaisons orales progestatif/œstrogène utilisées pour la contraception sont une exception). Les métastases cérébrales sont évaluées selon les critères RANO-BM.
• Statut de performance clinique du statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 et une espérance de vie estimée de ≥ 6 mois.
• Âge ≥ 18 ans et ≤ 70 ans.

• Hématologie dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude :

  • Nombre absolu de neutrophiles > 1000/mm^3 sans le support du filgrastim
  • Globules blancs (WBC) ≥ 3000/mm^3
  • Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm^3
  • Hémoglobine > 8,0 g/dL. Les sujets peuvent être transfusés pour atteindre ce seuil.

• Fonction organique adéquate dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude définie comme :

  • Sérum alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Créatinine sérique ≤ 1,6 mg/dL ou clairance de la créatinine par Cockroft-Gault ≥ 50 mL/min.
  • Bilirubine totale ≤ à 2,0 mg/dL, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale ≤ 3,0 mg/dL.

• Tests sérologiques dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude (résection tumorale) :

  • Séronégatif pour les anticorps anti-VIH. (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une immunocompétence réduite et peuvent donc être moins réactifs au traitement à l'étude et plus sensibles à ses toxicités.)
  • Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B et séronégatif pour l'anticorps de l'hépatite C. Si le test d'anticorps anti-hépatite C est positif, le patient doit être testé pour la présence d'antigène par RT-PCR et être négatif pour l'ARN du VHC.
• Les femmes sexuellement actives en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la durée du traitement à l'étude commençant par le dépistage et pendant 12 mois (femmes) et 4 mois (hommes) après la dernière dose de cyclophosphamide ; si vous recevez du pembrolizumab, pendant 4 mois (femmes et hommes) après la dernière dose de pembrolizumab. Des exemples de contraception efficace comprennent les combinaisons orales de progestatif/œstrogène (une exception à l'interdiction stricte de l'utilisation systémique de stéroïdes), un DIU ou un implant plus un préservatif. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui n'ont pas d'utérus, de ligature des trompes de Fallope ou d'arrêt permanent de la fonction ovarienne en raison d'une insuffisance ovarienne ou de l'ablation chirurgicale des ovaires. Une femme est également présumée infertile de cause naturelle si elle est aménorrhéique depuis > 12 mois et/ou a une hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 UI/L.
• Accepte de rester à proximité du site de traitement (à moins d'une heure de route environ) après la perfusion du produit expérimental jusqu'à la visite de suivi du jour 28/semaine 4.
• Consentement écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à la recherche.

Critères d'exclusion (1er dépistage avant la résection tumorale - Voir ci-dessous pour l'évaluation de l'éligibilité continue avant le début du traitement expérimental) :

• Mutations connues du conducteur oncogène (par exemple, y compris, mais sans s'y limiter, le récepteur du facteur de croissance épidermique [EGFR], la kinase du lymphome anaplasique [ALK], les espèces réactives de l'oxygène [ROS], le virus du sarcome Kirsten RAt G12C [KRAS G12C], le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 [HER2], récepteur tyrosine kinase neurotrophique [NTRK], BRAF V600E, RET fusion positive, exon 14 du gène de transition mésenchymateuse-épithéliale [METex14]) qui sont sensibles aux thérapies ciblées approuvées par la Food and Drug Administration (FDA).
• Enceinte ou allaitante en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 7 jours suivant l'inscription.
• Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
• Traitement antérieur avec tout produit de thérapie cellulaire ou allogreffe d'organe au cours des 20 dernières années.
• Patients ayant eu une autre tumeur maligne primaire au cours des 3 années précédentes.
• Infection opportuniste concomitante.
• Réception d'un vaccin vivant ou atténué dans les 28 jours précédant la récolte de la tumeur.
• Infections systémiques actives nécessitant un traitement anti-infectieux, troubles de la coagulation ou toute autre maladie médicale majeure active.
• Utilisation de stéroïdes systémiques (0 mg) dans les 14 jours précédant le prélèvement de la tumeur ou besoin anticipé de stéroïdes systémiques (0 mg) dans les 21 jours précédant la perfusion du produit expérimental ou anticipé à tout moment après cette perfusion (les associations orales progestatives/œstrogènes utilisées pour la contraception sont une exception).
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère au cyclophosphamide, à la fludarabine, à l'aldesleukine, au pembrolizumab ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).
• Antécédents de revascularisation coronarienne ou de symptômes ischémiques, de myocardite, d'insuffisance cardiaque congestive (telle que définie par la classification fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association), d'arythmie cardiaque grave non contrôlée ou d'une autre maladie cardiaque cliniquement significative pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude, dans l'avis de l'enquêteur.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche documentée (FEVG) ≤ 45 %.
• Antécédents de pneumopathie de grade ≥ 2 ou de maladie pulmonaire interstitielle/pneumonie active nécessitant un traitement par des stéroïdes systémiques.
• Volume expiratoire forcé documenté en 1 seconde (FEV1) ≤ 50 % ou FEV1/capacité vitale forcée (FVC) ≤ 0,7 (test de marche de 6 minutes si incapacité à effectuer ou spirométrie non fiable).
• Antécédents cliniquement significatifs du patient qui, de l'avis de l'investigateur recruteur, compromettraient la capacité du patient à tolérer l'aldesleukine à forte dose.
• Recevoir tout agent expérimental dans les 21 jours précédant le prélèvement de la tumeur.
• Statut médical ou situation sociale pouvant rendre la participation à l'étude non dans le meilleur intérêt du patient de l'avis de l'investigateur recruteur.

Critères de confirmation de l'admissibilité continue (2e dépistage avant l'admission à l'hôpital pour le début du traitement expérimental)

• Maladie mesurable selon RECIST v1.1 dans les 4 semaines suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.
• Statut de performance clinique ECOG 0 ou 1.

• Paramètres de laboratoire hématologiques, hépatiques et rénaux adéquats dans les 7 jours suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive :

  • Nombre absolu de neutrophiles > 1000/mm^3 sans le support du filgrastim
  • GB ≥ 3000/mm^3
  • Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm^3
  • Hémoglobine > 8,0 g/dL. Les sujets peuvent être transfusés pour atteindre ce seuil.
  • ALT et AST sériques ≤ 5,0 x LSN
  • Créatinine sérique ≤ 1,6 mg/dL ou clairance de la créatinine par Cockroft-Gault ≥ 50 mL/min.
  • Bilirubine totale ≤ à 2,0 mg/dL, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale ≤ 3,0 mg/dL.
• Séronégatif pour les anticorps anti-VIH, HbsAg, anti-HBc et anti-hépatite C tel que testé dans les 3 mois suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive. Si l'anti-HBc est positif, le patient doit avoir un ADN VHB négatif pour être éligible. Séronégatif pour les anti-VHC. Si le test anti-VHC est positif, le patient doit être testé pour le VHC par RT-PCR et être négatif pour l'ARN du VHC.
• SARS-CoV-2 négatif par RT-PCR ou test antigénique dans les 7 jours suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.
• Plus de 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière dose du traitement systémique antérieur et le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, et les toxicités aiguës doivent avoir récupéré au grade 1 ou moins (à l'exception des toxicités telles que l'alopécie ou le vitiligo). Les interventions chirurgicales mineures dans les 3 semaines précédant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive sont autorisées tant que toutes les toxicités ont récupéré au grade 1 ou moins.
• Continue d'accepter l'utilisation de la contraception pour les femmes sexuellement actives en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer.
• Test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive chez les femmes en âge de procréer.
• Pas d'infection opportuniste concomitante.
• Aucune réception d'un vaccin vivant ou atténué dans les 28 jours précédant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.
• Aucune infection systémique active nécessitant un traitement anti-infectieux, des troubles de la coagulation ou toute autre maladie médicale majeure active.
• Aucune exigence ou utilisation de stéroïdes systémiques (0 mg) dans les 21 jours précédant la perfusion du produit expérimental ou anticipée à tout moment après cette perfusion (les combinaisons orales de progestatif/œstrogène utilisées pour la contraception sont une exception).
• 13. Aucun antécédent de revascularisation coronarienne ou de symptômes ischémiques, de myocardite, d'insuffisance cardiaque congestive (telle que définie par la classification fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association), d'arythmie cardiaque grave non contrôlée ou d'autre maladie cardiaque cliniquement significative pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude dans l'avis de l'enquêteur.
• Si ≥ 12 semaines se sont écoulées depuis le test de dépistage initial ou si cliniquement indiqué, confirmez que la FEVG n'est pas ≤ 45 %.
• Aucun antécédent de pneumonite de grade ≥ 2 ou de maladie pulmonaire interstitielle/pneumonie active nécessitant un traitement par des stéroïdes systémiques.
• Si ≥ 12 semaines se sont écoulées depuis le test de dépistage initial ou si cela est cliniquement indiqué, confirmer que le VEMS n'est pas ≤ 50 % ou que le VEMS/CVF n'est pas ≤ 0,7 (test de marche de 6 minutes si incapacité à effectuer ou spirométrie non fiable).
• Aucun changement de statut médical ou de situation sociale qui rendrait la participation à l'étude non dans le meilleur intérêt du patient de l'avis de l'investigateur recruteur.
• Continue d'accepter de rester à proximité du site (à moins d'une heure de route environ) après la perfusion du produit expérimental jusqu'à la visite de suivi du jour 28/semaine 4.
• Accepte et signe le formulaire de consentement pour l'étude LTFU (2022LC LTFUP 001).
• Signer volontairement le formulaire de consentement au traitement de l'étude dans les 28 jours précédant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.