Tiraglolumab Atezolizumab et chimioradiothérapie dans le carcinome anal localisé (TIRANUS) (TIRANUS)

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins ou féminins ≥ 18 ans.
2. Consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'éthique indépendant (CEI), avant la réalisation de toute activité d'essai.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
4. Carcinome épidermoïde du canal anal confirmé histologiquement. Cela peut inclure des sous-types histologiques non kératinisants (c. basaloïde, transitionnel, sphéroïdal et cloacogène).
5. Carcinome épidermoïde locorégional du canal anal sans métastase à distance : stades I, II, IIIA et IIIB selon l'American Joint Cancer Committee (AJCC) Cancer Staging Handbook Seventh Edition (T1-4, N0-1, M0). Les patients atteints d'un cancer de la marge anale de stade I bien différencié ne sont pas éligibles.

6. Archivage obligatoire ou biopsie tumorale récente fixée à la paraffine (FFPE) disponible au départ à des fins de traduction. La biopsie à l'aiguille fine est acceptable.

   Remarque : S'il n'y a pas de tissu tumoral d'archives ou pas assez de tissu disponible à partir de la biopsie au moment du diagnostic, une autre biopsie peut être demandée avant le début du traitement (après signature du consentement éclairé).

7. Au moins une lésion évaluable.
8. Les patients doivent répondre aux critères de chimioradiothérapie radicale pour le carcinome épidermoïde du canal anal conformément aux directives internationales.
9. Espérance de vie normale, hors risque de mortalité par cancer

10. Patients ayant une fonction normale adéquate des organes et de la moelle évaluée dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, comme défini ci-dessous :

    1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère).
    2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500 par mm3.
    3. Numération plaquettaire ≥ 100 000 par mm3.
    4. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints d'un syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique) ; cependant, ils ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin si la bilirubine totale ≤ 3 × LSN.
    5. Transaminases sériques : alanine aminotransférase (ALT), aspartato aminotransférase (AST) et fosfatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 X LSN.
    6. Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL).
    7. Créatinine ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine mesurée (CL) > 60 mL/min ou Créatinine CL calculée > 60 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de clairance de la créatinine :

    Mâles:

    Créatinine CL (mL/min) = (Poids (kg) × (140 - Âge))/ 72 x créatinine sérique (mg/dL)

    Femelles :

    Créatinine CL (mL/min) = ((Poids (kg) × (140 - Âge) ×0,85))/72 x créatinine sérique (mg/dL)

11. Absence d'infection active nécessitant une antibiothérapie systémique.

12. Les sujets féminins en âge de procréer (WOCBP) doivent fournir un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptée et très efficace (c.-à-d. ceux dont le taux d'échec est inférieur à 1 %) pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose de tiragolumab, 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab et 6 mois après la dernière dose de cisplatine/5-fluorouracile (5-FU).

    Une femme est considérée comme apte à procréer (c'est-à-dire fertile) après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    1. Aménorrhéique depuis ≥1 an en l'absence de chimiothérapie et/ou de traitements hormonaux
    2. Taux d'hormone lutéinisante (LH) et/ou d'hormone folliculo-stimulante et/ou d'estradiol dans la plage post-ménopausique
    3. Ovariectomie radio-induite avec les dernières règles il y a plus d'un an
    4. Ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
    5. Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
    6. Femmes
    7. Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ou si elles avaient subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

13. Pour les patients/partenaires masculins et féminins : l'utilisation de la contraception doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques. Les hommes non stériles doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception très efficace pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose de tiragolumab, et 6 mois après la dernière dose de cisplatine/5-FU.

    Un mâle stérile est défini comme :

    1. Un pour qui l'azoospermie a déjà été démontrée dans un examen d'échantillon de sperme comme preuve définitive d'infertilité.
    2. Les mâles avec un "faible nombre de spermatozoïdes" connu (compatible avec une "sous-fertilité") ne doivent pas être considérés comme stériles aux fins de cette étude.
14. Volonté et capacité des patients à se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement, ainsi que la disponibilité pour les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Chirurgie potentiellement curative antérieure ou pré-planifiée pour le carcinome anal pendant la durée de l'étude. Chirurgie majeure (c.-à-d. cystectomie) moins de 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
2. Traitement préalable pour le contrôle du carcinome épidermoïde du canal anal. Une radiothérapie, une chimiothérapie ou un traitement antérieur avec des agonistes du CD137 ou des thérapies par blocage du point de contrôle immunitaire, des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-TIGIT, anti-PD-1 et anti-PD-L1 ne sont pas autorisés.
3. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion. Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation du tiragolumab ou de l'atezolizumab.
4. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.

5. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques.

   Remarque : les sujets présentant les éléments suivants ne sont pas exclus :

   1. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
   2. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
   3. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

   je. L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle.

   ii. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.

   iii. Il n'y a pas eu d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes puissants ou oraux au cours des 12 derniers mois.

6. Sujets ayant reçu un diagnostic d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception :

   1. Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au contraste) sont éligibles pour l'étude
   2. Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
7. Traitement avec un traitement expérimental dans les 42 jours précédant le début du traitement à l'étude. Les études observationnelles sont autorisées.
8. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2) dans les 28 jours ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant la première administration du traitement à l'étude.
9. Traitement non stable avec des thérapies anticoagulantes.

10. Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active qui pourrait avoir un impact sur la sécurité du patient. Tuberculose active, virus d'Epstein-Barr (EBV), virus de l'hépatite C (VHC), virus de l'hépatite B (VHB) ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Traitement actuel avec thérapie antivirale pour le VHB.

    Remarque : Les patients séropositifs peuvent être éligibles s'ils sont stables, tel que défini par (a) un nombre de CD4+ ≥ 300/μL. (b) Charge virale indétectable selon la norme de soins. (c) Recevoir un traitement antirétroviral (TAR/HAART) pendant au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude et n'avoir subi aucune infection opportuniste liée au VIH pendant au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude.

11. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

    Remarque : Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

12. La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude, ou l'anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant l'essai, et 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab et/ou 90 jours après la dernière dose de tiragolumab est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés (c'est à dire. Les vaccins contre le SRAS-CoV-2 et la grippe seront autorisés).
13. Le sujet a des antécédents d'une autre tumeur maligne non contrôlée avant la première dose du médicament à l'étude, ou tout signe de maladie résiduelle d'une tumeur maligne précédemment diagnostiquée.

14. Présence des conditions suivantes au cours des 6 derniers mois :

    1. Diabète non contrôlé
    2. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)
    3. Insuffisance cardiaque congestive de classe II-IV de la New York Heart Association
    4. Accident vasculaire cérébral
    5. Accident ischémique transitoire
    6. Hypertension non contrôlée
    7. Une angine instable
    8. Infarctus du myocarde
    9. Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 telle que définie par les critères NCI CTCAE v5.0
    10. Douleur liée à la tumeur incontrôlée. Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude
    11. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage
15. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou signes de pneumonie active.
16. Femmes enceintes ou allaitantes. Patientes fertiles et sexuellement actives qui ne souhaitent pas utiliser les méthodes contraceptives hautement efficaces appropriées.
17. Tout trouble médical ou psychiatrique sous-jacent qui, de l'avis de l'investigateur, rend l'administration d'atezolizumab ou de tiragolumab dangereuse ou interfère avec le processus de consentement éclairé ou les procédures d'essai.