NUC-3373 en association avec d'autres agents chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion (tous les modules) :

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit.
2. Diagnostic confirmé de l'un des types de tumeurs spécifiés dans le protocole (se référer au module correspondant pour les critères spécifiques).
3. Âge ≥18 ans.
4. Espérance de vie minimale ≥12 semaines.
5. Statut de performance ECOG 0 ou 1.
6. Maladie mesurable telle que définie par RECIST v1.1.
7. Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie par un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, un nombre de plaquettes ≥ 100 × 109/L (sans signe de saignement) et une hémoglobine ≥ 9 g/dL.
8. Fonction hépatique adéquate (se référer au module correspondant pour les critères spécifiques).
9. Fonction rénale adéquate évaluée par la créatinine sérique < 1,5 × LSN et le débit de filtration glomérulaire ≥ 50 mL/min (calculé par la méthode Cockcroft-Gault).
10. Albumine sérique ≥3 g/dL.
11. Pour le module auquel le patient participera, il n'y a pas de contre-indications à recevoir les médicaments combinés partenaires approuvés.
12. Capacité à se conformer aux exigences du protocole.
13. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude. Ce critère ne s'applique pas aux patientes qui ont déjà subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale. Les patients de sexe masculin et les patientes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer une abstinence véritable ou d'utiliser deux formes de contraception, dont l'une doit être très efficace. Ces formes de contraception doivent être utilisées à partir du moment de la signature du consentement, tout au long de la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de tout médicament à l'étude. Les contraceptifs oraux ou injectables ne peuvent pas être la seule méthode de contraception.
14. Les patients doivent avoir été informés de prendre des mesures pour éviter ou minimiser l'exposition à la lumière UV pendant la durée de la participation à l'étude et pendant une période de 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critères d'inclusion supplémentaires pour le module 1 :

1. Diagnostic confirmé d'une tumeur solide, avec des signes de maladie localement avancée/non résécable ou métastatique, pour laquelle un traitement par pembrolizumab serait approprié (par exemple, mélanome, lymphome hodgkinien classique, NSCLC, RCC, carcinome urothélial, HNSCC, cSCC, carcinome de l'œsophage, MSI élevé CCR, cancer gastrique, TNBC et carcinome de l'endomètre).
2. Doit avoir progressé sur ≤ 2 lignes de traitement antérieures pour une maladie avancée / métastatique, qui peuvent avoir inclus 1 ligne antérieure d'un régime contenant une immunothérapie (soit en monothérapie, soit en association avec une chimiothérapie). Les patients qui n'ont pas progressé mais pour lesquels l'ajout de NUC-3373 + LV à la monothérapie standard par pembrolizumab peut être approprié sont également éligibles (par exemple, les patients qui ne pouvaient pas tolérer le traitement standard post-IO).
3. Le patient doit être disposé à subir une nouvelle biopsie tumorale lors du dépistage et pendant le traitement de l'étude. Les biopsies sont obligatoires pour l'inclusion des patients, sauf si la réalisation d'une biopsie serait associée à un risque clinique inacceptable en raison de la localisation de la maladie. Une biopsie antérieure (archive) datant de moins de 6 mois peut être remplacée par une biopsie tumorale fraîche lors du dépistage.
4. Fonction hépatique adéquate, telle que définie par une bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN, AST et ALT ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes).

Critères d'inclusion supplémentaires pour le module 2 :

1. Diagnostic confirmé de NSCLC (toute histologie) ou de mésothéliome pleural (toute histologie) avec preuve d'une maladie localement avancée/non résécable ou métastatique.
2. Doit avoir progressé ou être incapable de tolérer 1 ou 2 lignes antérieures de schémas thérapeutiques standard contenant une chimiothérapie cytotoxique pour la maladie avancée / métastatique (à l'exclusion du traitement néoadjuvant ou adjuvant). Des lignes de traitement antérieures supplémentaires avec des agents ciblés ou une immunothérapie sont autorisées tant qu'elles n'ont pas été administrées en association avec une chimiothérapie cytotoxique. Les régimes antérieurs dans lesquels un médicament est remplacé par un autre en raison de sa toxicité comptent pour 1 ligne de traitement. Un traitement antérieur par le docétaxel pour une maladie métastatique n'est pas autorisé.
3. Fonction hépatique adéquate, telle que définie par la bilirubine totale sérique < LSN, AST et ALT ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes). En cas d'augmentation concomitante des valeurs ALP > 2,5 × LSN, AST et ALT doivent être < 1,5 × LSN.

Critères d'exclusion (tous les modules) :

1. Antécédents d'hypersensibilité ou contre-indications actuelles au 5-FU, à la floxuridine (FUDR), à la capécitabine (se reporter aux dernières notices d'emballage) ou aux composants de la formulation du médicament NUC-3373 (polysorbate super raffiné 80 [SRP80], diméthylacétamide [DMA ]).
2. Système nerveux central symptomatique ou métastases leptoméningées.
3. Ascite symptomatique, ascite nécessitant actuellement des procédures de drainage ou ascite nécessitant un drainage au cours des 3 mois précédant la date de la première dose du médicament à l'étude.

4. Chimiothérapie, hormonothérapie, radiothérapie (autre qu'un cycle court de radiothérapie palliative, par exemple pour les douleurs osseuses*), immunothérapie, agents biologiques ou exposition à un autre agent expérimental dans les 21 jours (ou quatre fois la demi-vie pour les agents moléculaires ciblés , selon la plus courte des deux) de la première administration du traitement à l'étude :

   1. Pour les nitrosourées et la mitomycine C dans les 6 semaines suivant la première administration de NUC-3373
   2. Le traitement aux corticostéroïdes est autorisé pendant le dépistage, mais doit être sevré à une dose de 10 mg de prednisolone (ou équivalent stéroïdien) au cycle 1 jour 1 * La radiothérapie palliative pendant la participation à l'étude est autorisée, mais ne doit pas être concomitante avec le traitement de l'étude et la récupération doit être permis d'éviter le chevauchement des toxicités. Il ne doit pas inclure de lésion cible.
5. Toxicités résiduelles d'une chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure qui n'ont pas régressé à un degré de gravité ≤ 1 (CTCAE v5.0), à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie périphérique et de l'ototoxicité (qui sont exclues si ≥ grade 3).
6. Cancer concomitant non contrôlé autre que l'indication à l'étude. Les patients atteints d'un cancer concomitant dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité sont éligibles.
7. Présence d'une infection bactérienne ou virale active (y compris le SRAS-CoV-2, le zona ou la varicelle), ou hépatite B ou C active connue.

8. Présence d'une maladie grave concomitante non contrôlée, d'une condition médicale ou d'autres antécédents médicaux, y compris les résultats de laboratoire, qui, de l'avis de l'investigateur, seraient susceptibles d'interférer avec la capacité du patient à participer à l'étude ou avec l'interprétation des résultats, y compris tout du suivant:

   1. Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association Classe III ou Classe IV)
   2. Maladie coronarienne cliniquement significative ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude ou risque élevé d'arythmie incontrôlée
   3. Angine de poitrine instable ou mal contrôlée
   4. Branche gauche complète, bloc bifasciculaire ou autre résultat ECG anormal cliniquement significatif
   5. Intervalle QTc > 470 millisecondes
   6. Antécédents ou facteur de risque actuel de torsade de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie ou antécédents familiaux de syndrome du QT long)
   7. Antécédents de réactions cutanées sévères
   8. Antécédents de troubles oculaires sévères
   9. Pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire
9. Toute condition (par exemple, mauvaise observance connue ou suspectée, instabilité psychologique, situation géographique, etc.) qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter la capacité du patient à signer le consentement éclairé et à subir les procédures d'étude.
10. Actuellement enceinte, allaitante ou allaitante.
11. Utilisation concomitante requise de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT/QTc.
12. Utilisation concomitante requise d'inducteurs puissants du CYP3A4 ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4. L'utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 2 semaines suivant la première réception du médicament à l'étude ou l'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans la semaine suivant la première réception du médicament à l'étude est également exclue.
13. Utilisation de vaccins vivants atténués contre les maladies infectieuses (par exemple, rougeole oreillons rubéole [vaccins combinés ROR], Rotavirus, Varicelle, fièvre jaune) dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
14. Mutations connues de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ou de la thymidine phosphorylase (TYMP) associées à la toxicité des fluoropyrimidines.
15. Le traitement anticoagulant à dose complète est interdit. L'utilisation de warfarine et d'autres types d'anticoagulants à action prolongée (tels que la phenprocoumone et les inhibiteurs anti-Xa avec une demi-vie > 12 heures) est interdite dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude. Les patients nécessitant un traitement anticoagulant à faible dose doivent passer à l'héparine de bas poids moléculaire ou aux inhibiteurs anti-Xa de demi-vie ≤ 12 heures.

Critères d'exclusion supplémentaires du module 1 :

1. Antécédents d'hypersensibilité ou contre-indication actuelle à l'immunothérapie avec des inhibiteurs de point de contrôle.
2. Tout antécédent d'hypersensibilité ou contre-indication actuelle aux composants du pembrolizumab (L-histidine, polysorbate 80, saccharose, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique).
3. Toute toxicité antérieure attribuée aux inhibiteurs de points de contrôle ayant entraîné l'arrêt du traitement.
4. Patients précédemment exposés à des inhibiteurs de point de contrôle qui ne sont pas traités de manière adéquate pour les éruptions cutanées ou qui ne bénéficient d'aucun traitement substitutif pour les endocrinopathies.
5. Anticorps neutralisants connus contre les inhibiteurs de point de contrôle.
6. Patients qui ont reçu > 2 lignes de traitement antérieures ou qui ont reçu > 1 ligne antérieure d'un régime contenant une immunothérapie pour une maladie avancée/métastatique.
7. Corticothérapie systémique ou tout traitement immunosuppresseur (≥10 mg/jour de prednisone ou équivalent).
8. Immunodéficience congénitale ou acquise (par exemple, infection active grave par le VIH).
9. Patients ayant des antécédents de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie en cours.
10. Maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn ou toute affection nécessitant des stéroïdes systémiques.

Critères d'exclusion supplémentaires du module 2 :

1. Antécédents d'hypersensibilité ou contre-indication actuelle au docétaxel, au polysorbate 80, à l'éthanol (anhydre) ou à l'acide citrique.
2. Bilirubine sérique totale > LSN et/ou AST et ALT ≥ 1,5 × LSN avec augmentation concomitante des valeurs d'ALP > 2,5 × LSN.
3. Patients ayant reçu plus de 2 lignes antérieures de schémas thérapeutiques contenant une chimiothérapie cytotoxique pour une maladie avancée/métastatique.
4. Patients ayant déjà reçu un traitement par docétaxel pour une maladie avancée/métastatique.
5. Immunodéficience congénitale ou acquise (par exemple, infection active grave par le VIH). Les patients séropositifs en bonne santé et présentant un faible risque de résultats liés au sida sont éligibles.