HEM-iSMART-C : Ruxolitinib + Vénétoclax + Dexaméthasone + Cyclophosphamide et Cytarabine chez les patients pédiatriques atteints d'hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires (HEM-iSMART C)

Critère d'intégration:

1. Enfants âgés de 1 an (≥ 12 mois) à 18 ans au moment du premier diagnostic et de moins de 21 ans à l'inclusion
2. Indice de performance : indice de performance de Karnofsky (pour les patients > 12 ans) ou score de Lansky Play (pour les patients ≤ 12 ans) ≥ 50 % (annexe I).
3. Consentement éclairé écrit des parents/représentant légal, patient et consentement approprié à l'âge avant que toute procédure de dépistage spécifique à l'étude ne soit menée, conformément aux directives locales, régionales ou nationales.
4. Les patients doivent avoir subi un profilage moléculaire avancé et une analyse par cytométrie en flux de leur maladie récurrente ou réfractaire à un moment donné avant la première inclusion dans cet essai (voir la section 9.1 pour une description détaillée des diagnostics moléculaires requis). Le profilage de la réponse aux médicaments et la méthylation sont fortement recommandés mais pas obligatoires. Les patients présentant un profil moléculaire au premier diagnostic sans diagnostic moléculaire lors d'une rechute ou d'une maladie réfractaire peuvent être autorisés à être inclus après discussion avec le promoteur.
5. Les patients dont la tumeur présente des altérations des voies de signalisation IL-7R et/ou JAK-STAT, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants sont éligibles : CRLF2 : réarrangements et mutations entraînant une surexpression de CRLF2 (P2RY8-CRLF2, IGH-CRLF2 et CRLF2 F232C) , surexpression de CRFL2 ; EPOR : réarrangements tronquants ou mutations dans l'exon 8, fusions EPOR ; JAK1/2/3 : mutations récurrentes ou nouvelles faux-sens et indel dans le cadre dans ou flanquant les domaines pseudokinase et kinase, fusion JAK ; IL7R : mutations indel faux-sens ou indel récurrentes ou nouvelles dans le domaine transmembranaire ; SH2B3 : suppressions de nombre de copies ou mutations entraînant des décalages de cadre ou une interruption prématurée ; JAK2 : fusions en cadre conservant le domaine tyrosine kinase ; Mutation tronquante USP9X ou fusion USP9X-DDX3X ; mutations STAT5B et DNM2 ; Suppression de PTPN2 décrite comme impliquée dans l'activation de la voie IL7R/JAK/STAT ; Mutations IL7R

6. Fonction organique adéquate :

   • FONCTION RÉNALE ET HÉPATIQUE (Évaluée dans les 48 heures précédant C1D1) :

     • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ou clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
     • Bilirubine directe ≤ 2 x LSN (≤ 3,0 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert).
     • Alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) ≤ 5 x LSN ; aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique/SGOT ≤ 5 x LSN. Remarque : Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique lié à la maladie sous-jacente peuvent être éligibles même s'ils ne remplissent pas les valeurs susmentionnées pour les transaminases hépatiques. Dans ces cas, les patients doivent être discutés avec le promoteur pour confirmer l'admissibilité.

   • FONCTION CARDIAQUE :

     • Fraction de raccourcissement (SF) > 29 % (> 35 % pour les enfants de < 3 ans) et/ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % au départ, déterminée par échocardiographie ou MUGA.
     • Absence d'allongement de l'intervalle QTcF (l'allongement de l'intervalle QTc est défini comme > 450 msec sur l'ECG initial, en utilisant la correction de Friedericia), ou d'autres arythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives.

   Critère d'exclusion:

7. Grossesse ou test de grossesse positif (urine ou sérum) chez les femmes en âge de procréer. Le test de grossesse doit être effectué dans les 7 jours précédant C1D1.
8. Participants sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (indice de Pearl <1) telle que définie dans le CTFG HMA 2020 (annexe II) pendant la participation à l'essai et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement antileucémique.
9. Allaitement maternel.
10. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments oraux (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption non contrôlés) en cas de PMI orales.
11. Patients dont la tumeur présente des mutations connues conférant une résistance aux inhibiteurs de JAK : mutations JAK1 Phe958 et Pro960 et mutations JAK2 Y931C.
12. Les patients dont la tumeur présente des mutations connues conférant une résistance au vénétoclax (par ex. Mutations BCL2 du site de liaison du vénétoclax (mutation Gly101Val, mutations Phe104Leu/Cys).
13. Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie aux médicaments à l'étude, ou à des médicaments chimiquement liés au traitement à l'étude ou à des excipients qui contre-indiquent leur participation, y compris les chimiothérapies conventionnelles (c. cytarabine et cyclophosphamide le cas échéant, agents intrathécaux) et corticoïdes.
14. Hépatite virale active connue ou infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou toute autre infection non contrôlée.
15. Maladie concomitante sévère ne permettant pas un traitement selon le protocole à la discrétion de l'investigateur.
16. Sujets refusant ou incapables de se conformer aux procédures d'étude.
17. Traitement antérieur par ruxolitinib et vénétoclax en association (les patients qui ont déjà reçu l'un de ces deux médicaments séparément peuvent être éligibles à ce sous-protocole).
18. Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou d'une préparation à base de plantes ou nécessitant l'un de ces médicaments pendant l'étude. Voir la section 7, annexes III et IV pour plus de détails. En général, les inhibiteurs du CYP3A4/inhibiteurs de la Pgp, les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 ou les médicaments induisant des modifications de l'intervalle QTc (allongement de l'intervalle QT ou induisant des torsades de points) ne sont pas autorisés. Cela concerne entre autres et non exclusivement les médicaments antiviraux, antifongiques, antibiotiques, antipaludéens, antipsychotiques et antidépresseurs.
19. Patients ayant consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou des caramboles dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.
20. Toxicité non résolue supérieure à NCI CTCAE v 5.0 ≥ grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, y compris une intervention chirurgicale majeure, à l'exception de ceux qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas cliniquement pertinents compte tenu du profil de sécurité/toxicité connu du traitement à l'étude (par exemple, alopécie et/ou neuropathie périphérique liée à une chimiothérapie à base de platine ou d'alcaloïdes de la pervenche) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
21. Maladie aiguë active du greffon contre l'hôte (GvHD) de tout grade ou GvHD chronique de grade 2 ou plus. Les patients recevant un agent pour traiter ou prévenir la GvHD après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai.
22. Immunosuppression reçue après GCSH allogénique dans un délai d'un mois après l'entrée dans l'étude.
23. Antécédents de troubles osseux tels que l'ostéogenèse imparfaite, le rachitisme, l'ostéodystrophie rénale, l'ostéomyélite, l'ostéopénie, la dysplasie fibreuse, l'ostéomalacie, etc. avant le diagnostic sous-jacent.
24. Antécédents de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
25. Antécédents de retard de croissance endocrinien ou rénal avant le diagnostic sous-jacent.
26. Preuve de tuberculose cliniquement active (diagnostic clinique selon la pratique locale).

27. Périodes de sevrage des médicaments antérieurs :

    1. CHIMIOTHÉRAPIE : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement cytotoxique, à l'exception de l'hydroxyurée, de la 6-mercaptopurine, du méthotrexate oral et des stéroïdes qui sont autorisés jusqu'à 48 heures avant le début du protocole thérapeutique. Les patients peuvent avoir reçu une thérapie intrathécale (IT) à tout moment avant l'entrée dans l'étude.
    2. RADIOTHÉRAPIE : Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant la première dose du médicament. La radiothérapie palliative au cours des 21 derniers jours est autorisée.

    3. GREFFE DE CELLULES SOUCHES HÉMATOPOÏÉTIQUES (GCSH) :

       • GCSH autologue dans les 2 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
       • GCSH allogénique dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
    4. IMMUNOTHÉRAPIE : Au moins 42 jours doivent s'être écoulés après la fin de tout type d'immunothérapie autre que les anticorps monoclonaux (par ex. thérapie CAR-T)
    5. ANTICORPS MONOCLONAUX ET MÉDICAMENTS À L'ÉTUDE : Au moins 21 jours ou 5 fois la demi-vie (selon la plus courte) d'un traitement antérieur avec des anticorps monoclonaux ou tout médicament expérimental à l'étude doit s'être écoulé avant le premier médicament à l'étude.
    6. CHIRURGIE : Chirurgie majeure dans les 21 jours suivant la première dose. La gastrostomie, le shunt ventriculo-péritonéal, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie tumorale et l'insertion de dispositifs d'accès veineux central ne sont pas considérés comme des interventions chirurgicales majeures.