Savolitinib plus docétaxel sous forme de 2L dans le NSCLC EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m-wildtype avec surexpression de MET

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.
2. Fourniture d'un ICF écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.
3. Femme ou homme âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
4. CPNPC EGFR/ALK/ROS1/MET ex14m de type sauvage confirmé histologiquement ou cytologiquement localement avancé ou métastatique.

5. N'a reçu qu'un traitement systémique de première intention pour le NSCLC avancé non ciblé.

   • Un traitement antérieur par un inhibiteur de MET n'est pas autorisé.
   • Au moins 28 jours depuis le dernier traitement.

6. Surexpression de MET déterminée par IHC sur tissu tumoral.

   • Surexpression de MET par IHC, 3+ dans ≥50 % des cellules tumorales
   • Les résultats locaux de l'IHC sont acceptables.
7. Statut de performance de l'OMS ou de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sans détérioration au cours des 2 semaines précédant la ligne de base ou le jour de la première dose et une espérance de vie minimale de 12 semaines.
8. Au moins 1 lésion qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques, qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (CT) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) et convient pour mesures répétées précises.

9. Fonction hématologique adéquate définie comme :

   • Hémoglobine ≥9 g/dL (pas de transfusion au cours des 2 dernières semaines).
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5×10^9/L.
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (aucune transfusion au cours des 10 derniers jours)

10. Fonction hépatique adéquate définie comme :

    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) avec bilirubine totale (TBL) ≤ LSN
    • OU TBL > LSN à ≤ 1,5x LSN avec ALT et AST ≤ LSN, phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5x LSN
11. Fonction rénale adéquate définie comme une créatinine sérique < 1,5 fois la LSN institutionnelle OU un taux de filtration glomérulaire ≥ 50 mL/min, tel qu'évalué à l'aide de la méthodologie standard du centre investigateur (p. Kidney Disease Epidemiology Collaboration formulae, clairance de l'acide éthylènediaminetétraacétique ou prélèvement d'urine sur 24 heures). La confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN.

12. Paramètres de coagulation adéquats, définis comme :

    -Rapport international de normalisation (INR) <1,5 et temps de céphaline activée <1,5 x LSN, sauf si les patients reçoivent une anticoagulation thérapeutique qui affecte ces paramètres.

13. Les patients présentant un thrombus tumoral connu ou une thrombose veineuse profonde sont éligibles s'ils sont cliniquement stables sous héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pendant ≥ 2 semaines.
14. Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux.
15. Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.

16. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser des mesures contraceptives très efficaces, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage :

    La post-ménopause est définie comme étant âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes ; les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des taux de LH et de FSH dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ; ou les femmes avec documentation de stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale.

17. Les patients de sexe masculin avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une contraception de barrière pendant l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Les patients doivent s'abstenir de donner du sperme depuis le début du traitement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. À en juger par l'investigateur, maladie gastro-intestinale active ou autre affection qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du traitement oral (p. ex., maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée de grade ≥ 2 et syndrome de malabsorption).

2. L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois :

   • Angine de poitrine instable
   • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] ≥Grade 2)
   • Infarctus aigu du myocarde
   • AVC ou accident ischémique transitoire
3. Hypertension non contrôlée (TA ≥150/95 mmHg malgré un traitement médical).
4. Moyenne de l'intervalle QT correct au repos (QTcF) > 470 msec pour les femmes et >450 msec pour les hommes lors du dépistage obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) ou de facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTcF, tels qu'une hypokaliémie chronique non corrigible avec des suppléments, congénitaux ou familiaux syndrome du QT long, ou antécédents familiaux de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez des parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer une torsade de pointes.
5. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie des électrocardiogrammes (ECG) au repos, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms.
6. Condition médicale sous-jacente grave au moment du traitement qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement du protocole.
7. Radiothérapie à champ large (y compris les radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) administrée ≤ 28 jours ou rayonnement à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 7 jours avant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie.
8. Interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours après le début du médicament à l'étude ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours. Aucune attente n'est requise après le placement du port-a-cath.
9. À en juger par l'investigateur, toute preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris une transplantation rénale, des diathèses hémorragiques actives ou une hypertension non contrôlée, qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du patient à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole .

10. Hépatite B (VHB) active (résultat positif à l'antigène de surface du VHB [HBsAg]) ou hépatite C (VHC). Les patients ayant une infection passée ou résolue par le VHB ou le VHC sont éligibles si :

    • Négatif pour l'HBsAg et positif pour l'anticorps central de l'hépatite B [anti-HBc] ou
    • Positif pour l'HBsAg, mais depuis> 6 mois, avoir des taux normaux de transaminases et d'ADN du VHB entre 0 et 2000 UI / ml (état de porteur inactif) et disposé à commencer et à maintenir un traitement antiviral pendant au moins la durée de l'étude.
    • Les patients avec une infection par le VHB passée ou résolue doivent avoir une surveillance mensuelle de l'ALT et de l'ADN du VHB
    • Niveaux d'ADN du VHB> 2000 UI / ml mais sous traitement antiviral prophylactique au cours des 3 derniers mois et maintiendra le traitement antiviral pendant l'étude.
    • Les patients avec des anticorps anti-VHC positifs ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique du VHC.
11. Présence d'autres cancers actifs ou antécédents de traitement pour un cancer invasif au cours des 5 dernières années. Les patients atteints d'un cancer de stade I qui ont reçu un traitement local définitif au moins 3 ans auparavant et dont la récidive est considérée comme peu probable sont éligibles. Tous les patients atteints d'un carcinome in situ préalablement traité (c'est-à-dire non invasif) sont éligibles, de même que les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome.
12. Toxicités non résolues de tout traitement antérieur supérieures aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 1 au moment du début du traitement/de la randomisation de l'étude, à l'exception de l'alopécie.
13. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, sauf si elles sont asymptomatiques, stables et ne nécessitent pas de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le début de l'intervention de l'étude. Les sujets présentant des métastases leptoméningées ne sont pas éligibles.
14. Antécédents médicaux de PID/pneumonie, PID d'origine médicamenteuse, pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou toute preuve de PID cliniquement active.
15. Infection active grave connue, y compris, mais sans s'y limiter, la tuberculose ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps positifs au virus de l'immunodéficience humaine 1/2).

16. Antécédents de cirrhose du foie de toute origine et stade clinique ; ou antécédents d'une autre maladie hépatique grave ou d'une maladie chronique avec atteinte hépatique pertinente, avec ou sans LFT normaux, tels que

    • Hémochromatose
    • Déficit en Alpha-1 Antitrypsine
    • Hépatite auto-immune (AIH)
    • Cholangite sclérosante primitive (CSP)
    • Cirrhose biliaire primitive (CBP)
    • Stéatohépatite non alcoolique (NASH) confirmée par biopsie avec fibrose avancée
    • Stéatohépatite alcoolique confirmée par biopsie avec fibrose avancée
    • La maladie de Wilson
    • Carcinome hépatocellulaire
17. Contre-indications connues à l'administration de docétaxel.
18. Hypersensibilité connue aux excipients actifs ou inactifs du docétaxel ou du savolitinib ou à des médicaments de structure ou classe chimique similaire.
19. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
20. Patients ayant des antécédents médicaux de syndrome de Stevens Johnson (SJS) et de toxicité cutanée grave.
21. Exposition antérieure à des inhibiteurs de HGF/MET, par exemple, foretinib, crizotinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, capmatinib, tepotinib, etc.
22. Les patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4, de puissants inhibiteurs du CYP1A2, dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude seront exclus. Les préparations/médicaments à base de plantes ne sont pas autorisés tout au long de l'étude. Ces médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les patients doivent arrêter d'utiliser ces médicaments à base de plantes 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude (trois semaines pour le millepertuis). Tous les patients doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de médicaments, de suppléments à base de plantes et/ou l'ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs connus sur le CYP3A4 pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière prise de dose (description détaillée à l'annexe G).
23. Participation à une autre étude clinique avec un médicament interventionnel à l'étude administré dans les cinq demi-vies du composé ou 3 mois, selon la valeur la plus élevée, ou un dispositif médicamenteux expérimental administré au cours des 30 derniers jours précédant la randomisation/la première dose de l'intervention à l'étude ou l'inscription simultanée dans un autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
24. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
25. Jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le participant se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
26. Réservé aux femmes - En cours d'allaitement.
27. Inscriptions précédentes dans la présente étude.
28. Sans capacité civile ou avec capacité civile restreinte.
29. Toute autre raison jugée par l'investigateur principal pour empêcher le sujet de participer à cette étude.