Traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein dont les méninges sont envahies par des cellules tumorales (ETIC-LM)

Critère d'intégration:

1. Le patient doit avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'essai. Lorsque le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, une personne de confiance de son choix, indépendante de l'investigateur ou du promoteur, peut confirmer par écrit le consentement du patient ;
2. Patients ≥18 ans ;
3. Cancer du sein métastatique confirmé histologiquement ;
4. Cancer du sein HER2 positif confirmé histologiquement, avec HER2 positif défini par la méthodologie d'hybridation in situ (ISH), d'immunohistochimie (IHC) ou d'hybridation in situ par fluorescence (FISH); Remarque : le test HER2 doit être effectué de préférence sur le site métastatique ; tout statut d'oestrogène et de progestérone (ER/PR) est autorisé ;
5. Progression leptoméningée avérée définie par des métastases leptoméningées linéaires à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la présence de cellules cancéreuses du sein dans le LCR (obtenue dans les 28 jours avant l'inclusion) ;
6. Statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG PS) 0-2 ;
7. Espérance de vie ≥2 mois ;
8. Dose stable de stéroïdes pendant au moins 5 jours avant l'inscription ;
9. En cas de métastases cérébrales ou leptoméningées symptomatiques, le traitement local (chirurgie, radiothérapie) est autorisé jusqu'à 2 semaines avant l'inclusion mais doit avoir été terminé au plus tard 8 semaines avant l'inclusion et sans indication clinique de reprise immédiate par un traitement local de l'avis de l'enquêteur ;
10. Fonction hématologique adéquate dans les 14 jours précédant l'inclusion : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L ; numération plaquettaire ≥100 x 10⁹/L ; et hémoglobine ≥9,0 g/dL ;
11. Fonction hépatique adéquate dans les 14 jours précédant l'inclusion : bilirubine totale ≤ 1,5 LSN (sauf si syndrome de Gilbert documenté) ; AST et ALT ≤ 2,5 LSN (≤ 5 LSN en présence de métastases hépatiques) ;
12. Fonction rénale normale dans les 14 jours précédant l'inclusion : clairance de la créatinine estimée ≥ 60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ;

13. Fonction cardiaque adéquate :

    • 12 Électrocardiogrammes (ECG) en dérivation avec un tracé normal ou des changements non cliniquement significatifs qui ne nécessitent pas d'intervention médicale
    • Intervalle QT/QTc ≤ 470 msec pour la femme et ≤ 450 msec pour l'homme (moyenne des valeurs répétées, correction selon la norme institutionnelle) sur l'ECG lors de la visite de dépistage et une kaliémie normale
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥55 %
    • Aucun antécédent de torsades de pointes ou d'autre anomalie symptomatique de l'intervalle QTc
14. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux ou d'interventions chirurgicales antérieurs selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) version 5.0 grade 1 ou 0 jusqu'au niveau de référence (sauf l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité pour le patient à la discrétion de l'investigateur) ;
15. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (test sanguin ou urinaire) dans les 14 jours précédant l'inclusion ;
16. Les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'essai et jusqu'à 7 mois après la fin du traitement/de la thérapie. Les contraceptifs hormonaux tels que les pilules contraceptives, les patchs, les implants ou les injections ne sont pas autorisés chez les patients qui ont des récepteurs hormonaux positifs ;
17. Patients affiliés au système de sécurité sociale (ou équivalent) ;
18. Le patient doit être disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'essai, y compris les visites prévues, le plan de traitement, les tests de laboratoire et les examens, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Utilisation d'un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 dans les 5 demi-vies de l'inhibiteur, ou utilisation d'un puissant inducteur du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. L'utilisation de substrats sensibles du CYP3A doit être évitée une semaine avant le recrutement et pendant le traitement de l'étude ;
2. Traitement antérieur par Tucatinib ou Capecitabine ;
3. Tout traitement antiplaquettaire ou anticoagulant curatif des troubles de la coagulation sanguine ;
4. Dysfonctionnement ou pathologie cérébrovasculaire préexistant grave tel qu'accident vasculaire cérébral et hématome intracérébral ou hypertension intracérébrale incontrôlée induite par des métastases cérébrales ;
5. Shunt ventriculopéritonéal ou auriculaire, sauf si la valve est équipée d'un dispositif marche-arrêt et que l'état du patient permet de rester en position arrêt pendant 6 heures après chaque injection de trastuzumab ;
6. Antécédents connus de test positif pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connu ;
7. Les porteurs de l'hépatite B ou de l'hépatite C ou qui ont une autre maladie hépatique chronique connue ;
8. Hypertension non contrôlée ;
9. Infection incontrôlée;
10. Dyspnée sévère au repos due à des complications d'une tumeur maligne avancée ou nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire ;
11. Femmes enceintes ou allaitantes;
12. Hypersensibilité sévère antérieure connue au tucatinib ou à des composés chimiquement et/ou biologiquement similaires ou à tout composant de sa formulation ;
13. Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l'un des excipients de sa formulation ;
14. Hypersensibilité sévère antérieure connue à la capécitabine ou à l'un des excipients ou au fluorouracile ;
15. Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (le cas échéant);
16. Incapacité à avaler des comprimés ou maladie gastro-intestinale importante qui empêcherait l'absorption orale adéquate des médicaments ;
17. Antécédents d'autres tumeurs malignes autres que la maladie à l'étude (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus) à moins que le patient n'ait été indemne de la maladie depuis au moins 5 ans ;
18. Personne privée de liberté ou placée sous tutelle ou garde à vue ;
19. Participation à un autre essai thérapeutique dans les 30 jours précédant le début du traitement ;
20. Les patients atteints de toute autre maladie ou affection nécessitant une hospitalisation ou incompatible avec le traitement d'essai ne sont pas éligibles. Les patients qui ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer aux obligations de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou physiques, ou qui sont incapables de comprendre le but et les procédures de l'essai.