Sélumétinib en pédiatrie chinoise avec NF1-PN postopératoires, PhaseⅡ, étude en double aveugle contrôlée par placebo (PROTECT)

Critère d'intégration:

1. Sujets pédiatriques : Sujets âgés de ≥ 3 ans et < 18 ans avec une surface corporelle ≥ 0,55 m2 au moment de l'inscription à l'étude.
2. Tous les participants à l'étude doivent avoir un test génétique positif pour la NF1 ou avoir au moins un autre critère de diagnostic pour la NF1 répertorié ci-dessous Six macules ou plus (≥0,5 cm de plus grand diamètre chez les participants pré-pubères ou ≥1,5 cm de plus grand diamètre chez les participants post-pubères participants)； Taches de rousseur dans les régions axillaire ou inguinale； Gliome de la voie optique; Deux ou plusieurs nodules de Lisch de l'iris identifiés par examen à la lampe à fente ou 2 ou plusieurs anomalies choroïdiennes, définies comme des nodules clairs et inégaux imagés par tomographie par cohérence optique/imagerie par réflectance dans le proche infrarouge ; Une lésion osseuse caractéristique (telle que : dysplasie sphénoïdale, courbure antérolatérale du tibia ou pseudoarthrose d'un os long) ; Un variant pathogène hétérozygote de la NF1 avec une fraction d'allèle variant de 50 % dans un tissu apparemment normal tel que les globules blancs ; Un parent avec NF1 selon les critères ci-dessus.

3. NP symptomatiques : le NP doit causer ou avoir le potentiel de causer des complications cliniques importantes, selon le jugement de l'investigateur, telles que (mais sans s'y limiter) des lésions de la tête et du cou qui pourraient compromettre les voies respiratoires ou les gros vaisseaux, des lésions paraspinales qui peuvent causer myélopathie lésions du plexus brachial ou lombaire pouvant entraîner une compression des nerfs et une perte de fonction, lésions pouvant entraîner une déformation majeure (p.

   Un NP est défini comme un neurofibrome qui s'est développé le long d'un nerf et peut impliquer plusieurs fascicules et branches. Un PN spinal implique deux niveaux ou plus avec une connexion entre les niveaux ou s'étendant latéralement le long du nerf.

4. Tous les participants à l'étude ont subi une résection partielle ou partielle de la lésion NP ciblée (le résidu doit être > 20 % du volume préopératoire et mesurable, défini comme une lésion de ≥ 3 cm mesurée dans une dimension sur ≥ 3 tranches d'imagerie et avoir un contour raisonnablement bien défini), au moins 4 semaines et jusqu'à 3 mois après la chirurgie.
5. Statut de performance : les sujets de plus de 16 ans doivent avoir un niveau de performance de Karnofsky ≥70, et les enfants de ≤16 ans doivent avoir une performance de Lansky de ≥70 (annexe G). Les participants qui sont en fauteuil roulant ou à mobilité réduite en raison d'un besoin d'assistance respiratoire mécanique (comme un PN des voies respiratoires nécessitant une trachéotomie ou une pression positive continue des voies respiratoires) qui doivent avoir une performance de Lansky ≥ 40 (annexe G).
6. Tous les participants doivent être capables d'avaler des capsules entières.

7. Fonction adéquate des organes et de la moelle comme suit sans transfusion sanguine (de globules rouges/autres produits sanguins) dans les 28 jours précédant l'évaluation de dépistage et aucun facteur de croissance dans les 7 jours précédant l'évaluation de dépistage :

   Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ; Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5×109/L ; Numération plaquettaire ≥100×109/L ; Bilirubine totale (TBL) ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ; Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) - choisissez parmi les options ci-dessous : ALT et AST ≤ 2 × LSN ; Créatinine sérique ou clairance de la créatinine calculée - choisissez parmi les options ci-dessous : Créatinine sérique > 0,8 mg/dL pour les participants âgés de ≥ 1 à < 4 ans ou > 1,0 mg/dL pour les participants âgés de ≥ 4 ans.

8. La reproduction:

   Test de grossesse négatif (sérum) pour les femmes en âge de procréer. Les participantes doivent être 1 an après la ménopause, chirurgicalement stériles ou utiliser une forme très efficace de contraception (une méthode de contraception très efficace est définie comme une méthode qui peut atteindre un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement) Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode très efficace de contraception. Ils doivent avoir été stables sur leur méthode de contraception choisie pendant au moins 3 mois avant d'entrer dans l'étude et continuer à l'utiliser tout au long de l'étude et jusqu'à au moins 7 jours après la dernière dose.

   Les partenaires masculins non stérilisés d'une femme en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide (préservatif seul dans les pays où les spermicides ne sont pas approuvés) tout au long de cette période et jusqu'à au moins une semaine après la dernière dose d'intervention de l'étude de la participante. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. L'abstinence sexuelle totale est une méthode acceptable à condition qu'elle corresponde au mode de vie habituel du participant.

   Les participants masculins non stérilisés (y compris les hommes stérilisés par une méthode autre que l'orchidectomie bilatérale, par exemple la vasectomie) qui ont l'intention d'être sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception acceptable telle que le préservatif masculin plus le spermicide (préservatif seul dans les pays où les spermicides ne sont pas approuvés) à partir du moment du dépistage pendant toute la durée totale de l'étude et la période de sevrage médicamenteux (au moins 7 jours après la dernière dose de l'intervention à l'étude) pour prévenir la grossesse chez un partenaire. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les hommes vasectomisés (c'est-à-dire stériles) sont considérés comme fertiles et doivent toujours utiliser un préservatif masculin plus un spermicide comme indiqué ci-dessus pendant l'étude clinique. Même si la partenaire féminine est enceinte, les participants masculins doivent toujours utiliser un préservatif plus un spermicide (lorsqu'il est approuvé), comme indiqué ci-dessus pendant l'étude clinique. Les participants masculins ne doivent pas donner ou conserver leur sperme pendant cette même période. Les partenaires féminines (en âge de procréer) des participants masculins doivent également utiliser une méthode de contraception très efficace tout au long de cette période.

9. Les études diagnostiques ou de laboratoire réalisées exclusivement pour déterminer l'éligibilité à cet essai ne doivent être effectuées qu'après l'obtention d'un consentement éclairé écrit. Le consentement des parents/tuteurs légaux est requis dans le processus d'assentiment avec la documentation appropriée. Fourniture obligatoire du consentement signé et daté du parent/tuteur légal pour l'étude avec le formulaire d'assentiment pédiatrique, le cas échéant. Pour les participants qui atteignent l'âge du consentement légal au cours de l'étude clinique, une notification peut être requise et un nouveau formulaire de consentement peut devoir être signé par le participant.

Critère d'exclusion:

1. Participants avec gliome malin confirmé ou suspecté ou MPNST. Les participants atteints de gliomes de bas grade (LGG) (y compris le gliome optique) ne nécessitant pas de traitement systémique ou de radiothérapie sont autorisés.
2. Antécédents de malignité à l'exception du traitement de la malignité à visée curative sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose de l'intervention à l'étude et à faible risque potentiel de récidive.

3. Sujets atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que définie par ce qui suit :

   Maladie coronarienne héréditaire connue ; Tension artérielle (TA) : hypertension non contrôlée (au moment du dépistage : TA ≥ 140/90 mmHg malgré un traitement optimal) ; Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement ; Angine de poitrine non contrôlée - grade II à IV de la Société canadienne de cardiologie malgré un traitement médical (annexe F); Insuffisance cardiaque symptomatique Classe II à IV de la New York Heart Association, cardiomyopathie antérieure ou actuelle ou cardiopathie valvulaire grave (annexe F) ; Cardiomyopathie antérieure ou actuelle ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN) ou < 55 % mesurée par échocardiogramme ou LLN de l'établissement pour l'acquisition multiportée (MUGA) ; Cardiopathie valvulaire sévère ; Fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré le traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. Les participants atteints de fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments peuvent être autorisés après discussion avec le moniteur médical AstraZeneca ; Intervalle QT corrigé par la méthode de Fridericia (QTcF) > 470 ms ou autres facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QT.

4. Sujets présentant les résultats/conditions ophtalmologiques suivants :

   Antécédents actuels ou passés de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien/rétinopathie séreuse centrale ou occlusion veineuse rétinienne ; Pression intraoculaire > 21 mmHg (ou LSN ajustée selon l'âge) ou glaucome non contrôlé (indépendamment de la PIO). Les sujets atteints de glaucome connu et d'augmentation de la PIO qui n'ont pas de vision significative (perception lumineuse uniquement ou pas de perception lumineuse) et ne ressentent pas de douleur liée au glaucome, peuvent être éligibles après discussion avec le moniteur médical ; Les participants présentant toute autre anomalie significative à l'examen ophtalmologique doivent être discutés avec le commanditaire pour une éligibilité potentielle.

5. Avoir reçu ou recevoir un IMP ou un autre traitement systémique cible de la NP (y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie, la thérapie ciblée, la thérapie biologique ou les anticorps monoclonaux) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou dans une période au cours de laquelle l'IMP ou le traitement systémique Le traitement cible NP n'a pas été éliminé de l'organisme (par exemple, une période de 5 "demi-vies"), selon la plus longue des deux.
6. A reçu une radiothérapie dans les 6 semaines précédant le début de l'intervention de l'étude ou toute radiothérapie antérieure dirigée vers le PN cible ou non cible.
7. Incapacité à subir une IRM et/ou contre-indication aux examens IRM. Prothèse ou appareils orthopédiques ou dentaires à proximité de la zone d'intérêt qui interféreraient avec l'analyse volumétrique de la PN cible sur l'IRM.
8. Nausées et vomissements réfractaires, maladie gastro-intestinale chronique, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption, une distribution, un métabolisme ou une excrétion adéquats du sélumétinib.
9. Avoir déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de MEK.
10. A reçu de la vitamine E dans les 7 jours précédant le début de l'IMP (ne s'applique pas à la formulation de granulés).
11. Recevoir des suppléments à base de plantes ou des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés des enzymes du cytochrome P450 (CYP)2C19 et CYP3A4 ou du fluconazole, à moins que ces produits ne puissent être arrêtés en toute sécurité au moins 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
12. Toxicités persistantes (grade CTCAE ≥2) causées par un traitement antérieur pour la NF1-PN, à l'exclusion des changements capillaires tels que l'alopécie ou l'éclaircissement des cheveux. Si cela est jugé approprié pour une étude, inclure : Les participants présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par l'intervention de l'étude peuvent être inclus (par exemple, une perte auditive) après consultation avec le moniteur médical AstraZeneca.
13. Actuellement enceinte (confirmée par un test de grossesse positif) ou allaitante (la lactation doit être interrompue pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à au moins une semaine après la dernière dose de l'intervention à l'étude).
14. Selon le jugement de l'investigateur, toute preuve de maladies telles que des maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée, la transplantation rénale et les maladies hémorragiques actives qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du participant à l'étude ou qui compromettrait respect du protocole.
15. Hypersensibilité sévère connue au sélumétinib ou à tout excipient du sélumétinib ou antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au sélumétinib. Pour certaines populations de participants, les exceptions pourraient également inclure les carcinomes in situ ou les tumeurs Ta traitées à visée curative.
16. Chirurgie majeure récente dans un minimum de 4 semaines avant le début du traitement à l'étude, à l'exception du placement chirurgical pour l'accès vasculaire.
17. Incapacité à avaler des gélules, car les gélules ne peuvent pas être écrasées ou cassées.
18. Jugement clinique de l'investigateur selon lequel le patient ne devrait pas participer à l'étude.
19. Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude.