HER3-DXd dans le cancer du sein et les métastases cérébrales du NSCLC et la maladie leptoméningée à tumeur solide (TUXEDO-3)

CRITÈRES GÉNÉRAUX D'INCLUSION (Les patients seront inclus dans l'étude uniquement s'ils répondent à tous les critères d'inclusion suivants):

1. Le patient doit être capable de comprendre le but de l'étude et avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit (ICF) avant de commencer les procédures de protocole spécifiques.
2. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
3. Espérance de vie ≥ 6 semaines.
4. Indice de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %, indice de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Le patient doit être capable de tolérer le traitement.
6. Disponibilité et volonté de fournir l'échantillon de tissu tumoral le plus récent disponible (fixé au formol et inclus en paraffine [FFPE], pas de cytologie/bloc cellulaire, pas d'os/échantillon d'os décalcifié) de la tumeur primaire ou de tout site métastatique de la biopsie prélevée après le dernier cycle de traitement antérieur et ≤ 6 mois avant HER3-DXd, si possible, pour un test rétrospectif exploratoire de biomarqueurs. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles, une biopsie de base nouvellement obtenue d'une lésion tumorale accessible est requise avant le début du traitement de l'étude (sauf si cela n'est pas possible en raison d'un emplacement inaccessible de la tumeur ou de problèmes de sécurité). La collecte et/ou l'envoi d'une biopsie de tissu tumoral avant le traitement pour un test rétrospectif de biomarqueurs doit être au moins un traitement initié au moment de l'inclusion.
7. Aucune indication de traitement local immédiat.

8. Le patient a une fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate :

   1. Hématologique (sans plaquettes, transfusion de globules rouges et/ou prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 7 jours précédant la première dose de traitement de l'étude) : nombre de globules blancs (GB) > 3,0 x 109/L, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, numération plaquettaire ≥ 100,0 x109/L et hémoglobine ≥ 10,0 g/dL (≥ 6,2 mmol/L).
   2. Hépatique : Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL ; bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 3 chez les patients présentant des métastases hépatiques ou ayant des antécédents connus de maladie de Gilbert) ; phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 fois la LSN ; l'aspartate transaminase (AST); alanine transaminase (ALT) ≤ 3 fois la LSN (≤ 5 chez les patients présentant des métastases hépatiques) ; rapport international normalisé (INR) < 1,5.
   3. Rénal : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2 basé sur l'estimation du taux de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.

9. Les patients doivent avoir reçu au moins 1 ligne de traitement systémique* dans le cadre avancé.

   • Les traitements systémiques antérieurs pour les patients éligibles atteints de CS sont définis comme suit :

     • Les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC) doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement systémique préalable pour une maladie avancée.
     • Les patients atteints de BC luminal doivent avoir reçu au moins une ligne d'ET et une ligne de CT dans le cadre avancé.
     • Les patients atteints de CS HER2 positif doivent avoir progressé vers au moins deux traitements antérieurs avec des thérapies ciblant HER2 dans le cadre avancé.

   • Les traitements systémiques antérieurs pour les patients éligibles atteints d'un CBNPC sont définis comme suit :

     • Les patients sans activation des altérations du conducteur doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure de traitement systémique standard pour une maladie localement avancée ou métastatique.
     • Les patients présentant des altérations activatrices du conducteur doivent avoir reçu au moins une ligne préalable d'un traitement approuvé axé sur le génotype.
     • Les patients porteurs de la mutation EGFR T790M qui ont reçu un traitement de première intention par erlotinib, gefitinib, afatinib ou dacomitinib doivent avoir reçu un traitement de deuxième intention par osimertinib et avoir une documentation sur la progression radiologique de la maladie.

10. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur à un grade ≤ 1, tel que déterminé par le US National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v.5.0).

    Remarque : À l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient, à la discrétion de l'investigateur.

11. Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (doit s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives très efficaces, ou deux méthodes contraceptives efficaces, telles que définies dans le protocole, pendant la période de traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement de l'étude, selon la durée la plus longue. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude et doivent accepter de s'abstenir de donner des ovules pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant 7 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
12. Pour les sujets masculins : être chirurgicalement stérile ou avoir accepté une véritable abstinence (doit s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou avoir des partenaires féminines disposées à accepter une véritable abstinence ou à utiliser les mesures contraceptives de barrière mentionnées ci-dessus pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant 4 mois après la dernière l'administration du médicament à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent accepter de s'abstenir de donner du sperme pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant 4 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
13. Le patient doit être accessible pour le traitement et le suivi.

CRITERE D'INCLUSION SPECIFIQUE POUR LA COHORTE 1 ET LA COHORTE 2 (Les patients de la cohorte 1 et de la cohorte 2 seront inclus dans l'étude uniquement s'ils répondent à tous les critères d'inclusion suivants) :

1. BC histologiquement documenté (cohorte 1) ou NSCLC de types histologiques squameux ou non squameux (cohorte 2).
2. Maladie métastatique radiologiquement documentée.
3. MB nouvellement diagnostiqué ou progressant après un traitement local.
4. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les métastases cérébrales en neuro-oncologie (RANO-BM), avec au moins une lésion cérébrale mesurable de ≥ 10 mm sur l'IRM pondérée en T1 et rehaussée au gadolinium.

CRITERE D'INCLUSION SPECIFIQUE POUR LA COHORTE 1 ET LA COHORTE 2 (Les patients de la cohorte 1 et de la cohorte 2 seront inclus dans l'étude uniquement s'ils répondent à tous les critères d'inclusion suivants) :

1. BC histologiquement documenté (cohorte 1) ou NSCLC de types histologiques squameux ou non squameux (cohorte 2).
2. Maladie métastatique radiologiquement documentée. 3. MB nouvellement diagnostiqué ou progressant après un traitement local. 4. Maladie mesurable selon les critères RANO-BM (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases), avec au moins une lésion cérébrale mesurable de ≥ 10 mm sur l'IRM pondérée en T1 et rehaussée au gadolinium.

CRITÈRE D'INCLUSION SPÉCIFIQUE POUR LA COHORTE 1 (Les patients de la cohorte 1 seront inclus dans l'étude uniquement s'ils répondent au critère d'inclusion suivant) :

1. Statut HER2 déterminé localement.

CRITÈRES D'INCLUSION SPÉCIFIQUES POUR LA COHORTE 3 (Les patients de la cohorte 3 seront inclus dans l'étude uniquement s'ils répondent à tous les critères d'inclusion suivants) :

1. Tumeur solide documentée histologiquement de tout type.
2. LMD de type I, défini par une cytologie positive du LCR ou une biopsie leptoméningée, ou LMD de type II, défini par les résultats cliniques et la neuroimagerie uniquement, selon les procédures opératoires standard (SOP) de la société européenne d'oncologie moléculaire (ESMO) pour les directives de pratique clinique (CPG) 2017 .
3. LMD nouvellement diagnostiqué ou LMD progressant après radiothérapie.

CRITÈRES D'EXCLUSION (Les patients seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants):

1. Participation actuelle à un autre essai clinique thérapeutique.
2. Traitement avec un traitement anticancéreux approuvé ou expérimental dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude.
3. Les patients ont une tumeur maligne ou maligne concomitante dans les cinq ans suivant l'inscription à l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome cutané non mélanome ou du cancer de l'utérus de stade I. Pour les autres cancers considérés comme à faible risque de récidive, une discussion avec le Moniteur Médical est requise.
4. Traitement systémique antérieur avec tout médicament dirigé contre HER3.
5. Allergie ou hypersensibilité connue à HER3-DXd ou à l'un des composants du médicament.
6. Radiothérapie ou radiothérapie palliative à champ limité dans les sept jours précédant l'inscription à l'étude, ou patients qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie jusqu'à l'inclusion ou au grade ≤ 1 et/ou dont ≥ 25 % de la moelle osseuse a été précédemment irradiée.

7. Patients atteints d'une maladie cardiaque active ou ayant des antécédents de dysfonctionnement cardiaque ou d'anomalies de la conduction, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde documenté dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
   2. Péricardite symptomatique.
   3. Insuffisance cardiaque congestive documentée (CHF) (New York Heart Association [NYHA] Classe III-IV).
   4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par acquisition multigate (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO).
   5. Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes.
   6. Autres arythmies cardiaques nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments.
   7. Syndrome du QT long (intervalle QTcF > 450 ms).
8. Affection pulmonaire cliniquement grave résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (c. épanchement, etc.), et tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.), ou pneumonectomie antérieure.
9. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle non infectieuse (PI)/pneumonie qui a nécessité des stéroïdes, présente une PI/pneumonie actuelle ou soupçonne une PI/pneumonie qui ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.
10. Femmes enceintes ou allaitantes.
11. Toute condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, selon le jugement de l'investigateur, empêche la participation en toute sécurité du patient et l'achèvement de l'étude.
12. Infection actuelle connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définis comme ayant un test négatif d'anticorps de surface de l'hépatite B [HBsAg] et un test positif d'anticorps de base de l'hépatite B [HBcAb], accompagnés d'un test ADN du VHB négatif) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
13. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connue qui n'est pas bien contrôlée. Tous les critères suivants sont nécessaires pour définir une infection à VIH bien contrôlée : ARN viral indétectable, nombre de cellules CD4 positives ≥ 350, aucun antécédent d'infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois et stable depuis au moins 4 mois. semaines sur les mêmes médicaments anti-VIH (ce qui signifie qu'il n'y a pas d'autres changements attendus pendant cette période dans le nombre ou le type de médicaments antirétroviraux dans le régime). Si une infection par le VIH répond aux critères ci-dessus, une surveillance de la charge d'ARN viral et du nombre de cellules CD4 positives est recommandée.
14. Antécédents d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou d'une blessure traumatique importante dans les 21 jours précédant la randomisation, ou patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure.
15. Antécédents de crises incontrôlées, de troubles du SNC ou d'un handicap psychiatrique préexistant grave et / ou instable jugé par l'investigateur comme étant cliniquement significatif et affectant négativement l'observance des médicaments à l'étude ou interférant avec la sécurité du sujet.

16. Patients nécessitant l'utilisation concomitante de corticostéroïdes systémiques chroniques (intraveineux [IV] ou oraux) à des doses supérieures à 8 mg de dexaméthasone par jour ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, sauf pour la prise en charge des événements indésirables (EI), y compris les événements indésirables d'origine immunologique (EIir) pour les patients qui reçu une immunothérapie dans une ligne précédente ; (les stéroïdes inhalés ou les injections intra-articulaires de stéroïdes sont autorisés dans cette étude).

    Remarque : L'utilisation d'une corticothérapie stable chez les patients présentant des métastases cérébrales peut être discutée avec le Moniteur Médical.

17. Patients souffrant de toxicomanie connue ou de toute autre condition médicale telle que des conditions cardiaques ou psychologiques cliniquement significatives, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
18. Participants qui ne peuvent ou ne veulent pas se conformer aux exigences du protocole de l'avis de l'investigateur.