Bradykinin receptor antagonizmus a kardiopulmonális bypass során (BRAC)

A kardiopulmonális bypass morbiditása. Évente több mint egymillió betegen esnek át szívműtéten világszerte. Szinte minden szívműtétet veretlen szíveken hajtanak végre a CPB támogatásával. Bár az off-pump koszorúér bypass műtéti eljárások alkalmazása egyre növekszik, a hiányos revascularisatióval és a csökkent vénás átjárhatósággal kapcsolatos aggodalmak korlátozzák ennek a technikának a használatát bizonyos betegekre. A CPB különféle humorális kaszkádokat aktivál, beleértve a koagulációs kaszkádot, a KKS-t, a fibrinolitikus kaszkádot, és szisztémás gyulladásos válasz szindrómát okoz. Ezeknek a rendszereknek az aktiválása hipotenzióhoz, lázhoz, disszeminált intravaszkuláris koagulációhoz, diffúz szöveti ödémához, vagy extrém esetekben többszörös szervi elégtelenséghez vezethet. A KKS aktiválása hozzájárul a CPB-n átesett betegeknél megfigyelt hemodinamikai zavarokhoz, fibrinolízishez és gyulladásos válaszhoz. Az aprotinin, egy nem specifikus szerin-proteáz inhibitor, amely részben a bradikinintermelés csökkentésével fejti ki hatását, csökkenti a fibrinolízist, a hipotenziót és a CPB-vel kapcsolatos szisztémás gyulladásos választ. Az aprotinin csökkenti a vérveszteséget és a transzfúziós igényt, azonban alkalmazása a költségek miatt főként a szívműtétre korlátozódik. Egyéb tényezők, amelyek korlátozhatják az aprotinin széles körű alkalmazását, a veseműködési zavarok fokozott kockázata, az allergiás reakció és a gyógyszer nem specifikussága. A bradikinin közvetíti a KKS legtöbb hatását. Így a bradikinin receptor antagonizmus képes módosítani a KKS aktiválódásának hatásait a CPB során. A javaslat célja annak a hipotézisnek a tesztelése, miszerint az endogén bradikinin hozzájárul a CPB-re adott hemodinamikai, fibrinolitikus és gyulladásos válaszhoz, és hogy a bradikininreceptor-antagonizmus csökkenti a hipotenziót, a gyulladást és a transzfúziós igényt. A javasolt tanulmányok azt ígérik, hogy új terápiákhoz vezetnek a CPB-vel kapcsolatos morbiditás csökkentésére.

A cardiopulmonalis bypass aktiválja a kallikrein-kinin rendszert (KKS). Számos csoport, köztük a miénk is arról számolt be, hogy a bradikinin koncentrációja megnő a CPB során. Például Campbell és munkatársai kimutatták, hogy a bradikininszint a CPB első 10 percében 10-20-szorosára emelkedik, a CPB 70 percével visszatért az alapszintre, és a CPB után 1,7-5,2-szeresre emelkedett. A plazma és szöveti kallikrein 80, illetve 60%-kal csökkent a CPB első percében. Hasonlóképpen kimutattuk, hogy a bradikinin szignifikánsan megemelkedik a CPB alatt, és hogy az ACE-gátlás és a dohányzás fokozza a kinin választ a CPB során.

Fibrinolitikus válasz kardiopulmonális bypassra. A CPB időfüggő módon növeli a t-PA antigént és aktivitását. A fibrinolitikus válasz a CPB során heterogén, a t-PA szintje akár 250-szeres is lehet. A t-PA felszabadulási mechanizmusa a CPB során valószínűleg többtényezős. Ahogy fentebb vázoltuk, mi és mások kimutattuk, hogy a CPB növeli a bradikinint, amely a t-PA felszabadulásának erős stimulusa. Ezenkívül a CPB során keletkező trombin vagy komplement serkentheti a t-PA felszabadulását az endotéliumból. A CPB során a t-PA koncentráció változása mellett a PAI-1 aktivitása csökken a hemodilúció és a t-PA felszabadulás növekedése miatt, ami az aktív PAI-1-et fogyasztja. A plazminképződés több mint 100-szorosára, míg a D-dimer-képződés 200-szorosára nő a CPB iniciációját követő 5 percen belül. A CPB fennmaradó részében az átlagos plazmin és D-dimer szintek 20-30-szorosak maradnak az alapvonal felett. A posztoperatív időszakot a CPB és a műtét kombinációja által okozott szisztémás gyulladásos válasz jellemzi, amely akut fázisú választ eredményez, ami fokozott PAI-1 termelést eredményez. A PAI-1 szintje körülbelül 2 órával a műtét után emelkedni kezd. A CPB lejárta után a PAI-1 szintje tovább emelkedik, és a műtét utáni első 12-36 órában tetőzik, majd a második posztoperatív napon visszaáll a normális szintre. Így a CPB-re adott fibrinolitikus választ egy kezdeti hiperfibrinolitikus fázis jellemzi, amely a t-PA, a plazmin és a D-dimer koncentrációjának gyors emelkedésével kezdődik, amelyet egy posztoperatív hipofibrinolitikus fázis követ, amely a PAI-1 szekréciójának növekedésével és csökkenésével jár. t-PA koncentrációban.

Kölcsönhatás a renin-angiotenzin rendszer (RAS), a KKS és a fibrinolitikus rendszer között. Bizonyíték van arra, hogy a fibrinolitikus egyensúlyt a RAS és a KKS szabályozza. Az ACE stratégiailag alkalmas a fibrinolitikus egyensúly szabályozására azáltal, hogy elősegíti a bradikinin lebomlását és az Ang I átalakulását Ang II-vé. Az Ang II PAI-1 felszabadulását okozza, így gátolja a fibrinolízist. A bradikinin B2 receptorán keresztül stimulálja a t-PA felszabadulását. Az ACE-gátlás csökkenti a PAI-1 antigénszintet és növeli az endothel t-PA felszabadulását az endogén bradikinin keresztül. Ezenkívül az ACE-gátlás fokozza az exogén bradikinin által közvetített értágulatot és a t-PA felszabadulását. A bradikinin által kiváltott értágulat fokozódása, a t-PA növekedése és a PAI-1 ACE gátlással leírt csökkenése ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél hozzájárulhat a krónikus ACE-gátló kezeléssel összefüggő anti-ischaemiás hatások elsődleges mechanizmusához. Kimutattuk, hogy a CPB-t igénylő coronaria bypass beültetésen (CABG) átesett fekvőbetegeknél az ACE-gátlás nemcsak a PAI-1 antigén csökkentésével és a t-PA aktivitásának növelésével növelte a fibrinolitikus aktivitást, hanem fokozta a kininválaszt is. A perioperatív időszakban megemelkedett PAI-1 koncentráció akut vénás graft trombózissal jár. Így az ACE-gátlók potenciálisan csökkenthetik az akut graft trombózis kockázatát az Ang II generációra gyakorolt ​​hatásuk révén azáltal, hogy gyengítik a PAI-1 választ a CABG után. Ellentétben az ACE-gátlás PAI-1-re gyakorolt ​​jótékony hatásaival, a kininválasz fokozódása a CPB során káros hatásokkal járhat, beleértve a megnövekedett fibrinolízist, ami vérzéssel és hipotenzióval jár. Az 1-es típusú angiotenzin II (AT1) receptor antagonista hatása a CPB-re adott fibrinolitikus válaszra nem ismert. Esszenciális hipertóniában szenvedő fekvőbetegek Az AT1 receptor antagonista egyes vizsgálatokban csökkenti a PAI-1 antigént, de más vizsgálatokban nem. Az 1. specifikus célban azt a hipotézist teszteljük, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok és az AT1 receptor antagonisták eltérően modulálják a CPB-re adott fibrinolitikus és gyulladásos választ.

A bradikinin receptor antagonizmus csökkentheti a CPB-re adott hipotenzív választ. Alacsony szisztémás vaszkuláris rezisztencia (SVR) gyakran előfordul a CPB alatt és korán azt követően. Általában átmeneti és könnyen kezelhető. Esetenként a betegeknél súlyosabb és tartósabb SVR-csökkenés tapasztalható, amit posztoperatív értágító sokknak neveznek. Az értágító sokk kockázati tényezői közé tartozik az ACE-gátlók műtét előtti alkalmazása, az alacsony bal kamrai ejekciós frakció és a szívelégtelenség szindróma. Gyakran kezelésre van szükség a megfelelő perfúziós nyomás fenntartása érdekében a CPB alatt, és a megfelelő hemodinamika létrehozása érdekében, amikor készen áll a beteg elkülönítésére a bypass-tól. Ez általában az értágító mediátorok hatásának ellensúlyozását jelenti olyan gyógyszerek beadásával, mint a noradrenalin vagy a fenilefrin. Noha általában hatásosak és biztonságosak, ezek a gyógyszerek újraeloszthatják a véráramlást oly módon, hogy veszélyeztetik a splanchnic és a vese keringését. Számos mediátor felelős a posztoperatív sokk kialakulásáért, beleértve a bradikinint is. Például fordított korreláció van a bradikinin koncentrációja és az átlagos artériás nyomás között a CPB során, ami arra utal, hogy a bradikinin fontos közvetítő az SVR csökkenésében. Mi és mások kimutattuk, hogy a bradikinin B2 receptorán keresztül értágulatot indukál. A kontraktusban a B1 receptor stimuláció nem okoz értágulatot. Amint azt az ELŐZETES TANULMÁNYOK részben ismertettük, kimutattuk, hogy az endogén bradikinin hozzájárul a CPB-t követő protaminnal összefüggő hipotenzióhoz, és a közvetlenül a protamin előtt beadott bradikininreceptor-antagonizmus gyengíti ezt a hipotenzív választ. A 2. specifikus célban azt a hipotézist teszteljük, hogy a bradikinin receptor antagonizmus modulálja a CPB során megfigyelt hemodinamikai változásokat.

A bradikinin receptor antagonizmus csökkentheti a hiperfibrinolízist és a CPB-vel összefüggő vérveszteséget. A hiperfibrinolízis gátlása a CPB során csökkenti a vérveszteséget és a vérkészítményszükségletet. Másrészt a hipofibrinolitikus fázis modulálása a CPB után csökkentheti a trombotikus szövődményeket. Mi és mások kimutattuk, hogy a bradikinin serkenti a t-PA felszabadulását az emberi alkar érrendszeréből és a koszorúér-keringésből NO-szintáz-független és ciklooxigenáz-független útvonalon keresztül. A vasodilatációhoz hasonlóan a bradikinin által stimulált t-PA felszabadulást a B2 receptor közvetíti. Számos csoport beszámolt arról, hogy a bradikinin koncentrációja nő a CPB során. Közvetlen korrelációt mutattunk ki a bradikinin és a t-PA koncentrációja között a CPB során, ami arra utal, hogy a bradikinin fontos szerepet játszik a fibrinolitikus válasz aktiválásában a CPB során. Amint azt az ELŐZETES VIZSGÁLATOK részben ismertettük, kimutattuk, hogy a CPB előtt beadott HOE 140 (B2 receptor antagonista) az e-aminokapronsavhoz hasonlóan tompítja a D-dimer növekedését. Így a B2 receptor antagonizmus képes csökkenteni a bradikinin által közvetített fibrinolízist a CPB során. A 2. specifikus célban azt a hipotézist teszteljük, hogy a bradikinin receptor antagonizmus modulálja a CPB során megfigyelt fibrinolitikus választ.

A bradikinin receptor antagonizmus csökkentheti a CPB-re adott gyulladásos választ. A CPB során a vér expozíciója az extrakorporális kör bioinkompatibilis felületeinek, valamint az eljáráshoz kapcsolódó szöveti ischaemia és reperfúzió a gyulladás számos fő humorális útvonalának aktiválódását idézi elő. A bradikinin a gyulladásos állapot számos jellemzőjét idézi elő, mint például a helyi vérnyomás változásai, az ödéma és a fájdalom, ami értágulatot és megnövekedett mikroerek permeabilitást eredményez. A bradikinin aktiválja az NF-kB-t, és fokozza az interleukin(IL)-1b és a TNFa által stimulált IL-8 termelését a B2 receptoron keresztül. Ezenkívül a bradikinin serkenti az IL-6 felszabadulását számos sejtből. A kininek biológiai szerepének, különösen a gyulladásban betöltött szerepének egyre növekvő ismerete elősegítette a hatékony és szelektív kininreceptor antagonisták, mint potenciális terápiás szerek kifejlesztését. Például a bradikinin antagonista, a deltibant (CP-0127) szignifikáns javulást mutatott a Gram-negatív szepszisben szenvedő betegek 28 napos, kockázattal korrigált túlélésében. A bél ischaemia-reperfúziós sérülésének állatmodelljében a B2 receptor antagonizmus gátolta a reperfúzió által indukált vaszkuláris permeabilitás növekedését, a neutrofilek toborzását és a B1 receptor mRNS expresszióját. A B2 receptor antagonista szerepe a szívizom ischaemia-reperfúziós károsodásában ellentmondásosabb. Kumari és munkatársai kimutatták a HOE 140 védő hatását az in vivo ischaemia-reperfúziós sérülés során, míg az izolált nyúlszívvizsgálatokban a CP-0127 rontotta az akut koszorúér ischaemiából való felépülést. Ez az ellentmondásos eredmény a különböző alkalmazott antagonisták, a fajok érzékenységének különbségei vagy az eltérő kísérleti protokollok eredménye lehet. A B1 receptor antagonista szerepe a gyulladásban nem tisztázott. A konstitutívan expresszálódó bradikinin B2 receptorral ellentétben a bradikinin B1 receptor expressziója gyulladásos inzultus vagy ischaemia-reperfúziós sérülést követően felfelé szabályozott. Úgy tűnik, hogy minden kinin receptor altípus a gyulladásos válasz különböző aspektusait közvetíti. A CPB előtt beadott B1 receptor antagonizmus azonban káros lehet. Siebeck és munkatársai például kimutatták, hogy a B2-receptor-blokád csökkenti az endotoxinok által kiváltott mortalitást sertésekben, míg a további B1-receptor-blokkolás visszafordította ezeket a jótékony hatásokat. Összességében a B2 receptor antagonizmus csökkentheti az akut gyulladásos választ, míg a további B1 receptor blokád káros lehet. Ezek a vizsgálatok, valamint az a tény, hogy az aprotinin jótékony hatásainak egy részét a bradikinin koncentrációjának csökkentésén keresztül fejti ki, azt a hipotézist sugallják, hogy a bradikinin B2 receptor blokkolására szolgáló farmakológiai stratégiák jobbak lehetnek a bradikinin koncentrációjának csökkentésénél a CPB-re adott gyulladásos válasz modulálásában.

A RAS, KKS és a gyulladás. A RAS aktiválása gyulladásgátló hatást fejt ki. Például az Ang II aktiválja a transzkripciós faktor nukleáris faktor (NF)-kB-t, amely viszont szabályozza a sejttoborzásban és a gyulladásos citokin kaszkádban részt vevő géneket. Az Ang II indukálja a gyulladásos interleukin (IL)-6 szintézisét és szekrécióját. Amint fentebb említettük, a bradikinin a gyulladásos állapot számos jellemzőjét idézi elő, és fokozza az IL-1b-t és a TNFa-stimulált IL-8-at, és serkenti az IL-6 felszabadulását. Így mind az Ang II, mind a bradikinin serkenti az IL-6 felszabadulását. Az ACE-gátló kezelés a CPB-re adott IL-6 válasz csökkenésével jár. Egy randomizált, nem vak vizsgálatban Trevelyan és munkatársai20 kimutatták, hogy az ACE-gátlás rendkívül szignifikáns, 51%-os csökkenést okozott az IL-6 felszabadulásában azoknál a betegeknél, akiket a -174 G/C polimorfizmus magas IL-6 termelőként azonosított. A lozartán hasonló, de kevésbé markáns hatást fejtett ki. Az ACE-gátlók és az angiotenzin-receptor-blokkolók közötti IL-6 válasz ezen eltérésének lehetséges mechanizmusai az Ang II képződésére és a bradikinin lebomlására kifejtett eltérő hatásukból származhatnak. Ezenkívül az IL-6 fehérje és a teljes mRNS bradikinin által kiváltott növekedését gátolja a szelektív B2 receptor antagonista HOE-140, de nem gátolja a szelektív B1 receptor antagonista. Az 1. specifikus célban azt a hipotézist teszteljük, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok és az angiotenzin II 1-es típusú (AT1) receptor antagonisták eltérően modulálják a CPB-re adott fibrinolitikus és gyulladásos választ.