A Clofarabine Plus Cytarabine kontra hagyományos indukciós terápia és az NK-sejt-transzplantáció vizsgálata újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémiában

Ennek a protokollnak az általános célja az akut myeloid leukémia (AML) gyógyulási arányának javítása.

Összehasonlítjuk a citarabin + daunorubicin + etopozid (ADE) kezelésben részesülő betegek immunológiai teljes válaszarányát egy terápia után, a klofarabin + citarabin (Clo/AraC) kezelésben részesülő betegekével.

A másodlagos célok közé tartozik

• Az eseménymentes túlélés (EFS) becslése a standard kockázatú (SR) betegek, akik csak kemoterápiában részesülnek, és az SR betegek EFS-e, akik kemoterápiát, majd természetes gyilkos (NK) sejttranszplantációt kapnak.

Kutatási célok:

• A természetes gyilkos (NK) sejtreceptorok genotipizálása és expressziójuk mérése a diagnóziskor és az indukciós terápia után, valamint ezen jellemzők összefüggéseinek feltárása a kezelés kimenetelével
• A minimális reziduális betegség szintjének prognosztikai értékének felmérése a perifériás vérben az I. indukció 8. napján
• Új markerek és módszerek validálása a minimális reziduális betegség (MRD) kimutatására
• Új prognosztikai tényezők azonosítása új technológiák alkalmazásával a beteganyag tanulmányozására
• A kezeléssel összefüggő kimenetelek farmakogenetikai, farmakokinetikai és farmakodinamikai előrejelzőinek azonosítása a protokollban használt szisztémás terápia összefüggésében
• Az antibiotikum és gombaellenes profilaxis hatásának leírása invazív bakteriális és gombás fertőzésekre, lázas neutropeniára, kórházi kezelésre és antibiotikum-rezisztenciára.
• A bakteriális, gombás és vírusos ágensek kimutatására szolgáló széles körű molekuláris diagnosztikai módszerek teljesítményjellemzőinek meghatározása a jelenleg rutin klinikai használatban lévő módszerekkel összehasonlítva.

A kezelés a citogenetikai és molekuláris jellemzőken, a morfológián és az áramlási citometriával értékelt terápiára adott válaszokon alapul. A kockázati csoportok meghatározása az alábbiakban történik. Az általános kezelési terv kemoterápiát fog tartalmazni LR betegek számára, kemoterápiát ± NK sejtterápiát SR betegek számára és kemoterápiát + őssejt transzplantációt (SCT) a HR betegek számára. Azok a HR-betegek, akiknek nincs megfelelő őssejtdonoruk, vagy akik elutasítják az SCT-t, jogosultak NK-sejtterápiára.

Alacsony kockázatú (LR) kritériumok (nem alkalmas SCT- vagy NK-sejtes terápiára)

• Core kötőfaktor (CBF) leukémia [t(8;21)/AML1-ETO vagy inv(16)/t(16;16)/CBF-MYH11,] és MRD < 0,1% a 22. napon, az egyéb genetikai jellemzőktől függetlenül .
• Azok a CBF leukémiában szenvedő betegek, akiknél a 22. napon MRD ≥ 0,1%, vagy akiknél a fúziós transzkriptum szintje emelkedik, SR-nek minősülnek, és így jogosultak NK-sejt-terápiára.

Standard kockázati (SR) kritériumok (alkalmas NK-sejtterápiára)

• Alacsony vagy magas kockázatú jellemzők hiánya.
• CBF leukémia MRD-vel ≥ 0,1% a 22. napon vagy a fúziós transzkriptum szintjének növekedése
• FLT3-ITD és MRD < 0,1% a 22. napon

Magas kockázatú (HR) kritériumok (SCT-re jelöltek; NK-sejtterápiára alkalmas)

Az alábbi jellemzők egyikének megléte:

• t(6;9), t(8;16), t(16;21), -7, -5 vagy 5q-
• FAB M0 vagy M6
• FAB M7 t(1;22) nélkül
• Kezeléssel összefüggő (másodlagos) AML
• RAEB-2 vagy AML, amely korábbi MDS-ből ered
• FLT3-ITD és MRD ≥ 0,1% a 22. napon
• Minden más beteg, aki rosszul reagál a terápiára (a következő jellemzők valamelyikével kell rendelkeznie) MRD ≥ 5% a 22. napon MRD ≥ 0,1% a II. indukció után

Indukciós terápia (2 kúra)

Minden beteg két indukciós terápiát kap, amely egy nagy dózisú citarabint, daunorubicint és etopozidot (HD-ADE) vagy egy klofarabin és citarabin (Clo/AraC) kúrát, majd egy alacsony dózisú citarabin kúrát tartalmaz. , daunorubicin és etopozid (LD-ADE). A betegek véletlenszerűen kerülnek besorolásra az alábbi indukciós sémák valamelyikére.

Indukció I: HD-ADE

Citarabin: 3 g/m2 IV 3 órán keresztül 12 óránként x 6 adag (1., 3., 5. nap) Daunorubicin: 50 mg/m2 (1,67 mg/kg 10 kg-nál kisebb betegeknél) IV 6 órán keresztül a 2., 4. napon , 6 (3 adag) Etopozid: 100 mg/m2 IV 4 órán keresztül a 2-6. napon (5 adag)

I. indukció: Clo/AraC

Clofarabin: 52 mg/m2 IV 2 órán keresztül az 1-5. napon (5 adag) Citarabin: 1 gramm/m2 IV 2 órán keresztül az 1-5. napon (5 adag; minden adag a klofarabin kezdete után 4 órával kezdődik)

Indukció II: LD-ADE

Citarabin: 100 mg/m2 IV 30 percen keresztül 12 óránként az 1-8. napon (16 adag), Daunorubicin: 50 mg/m2 (1,67 mg/ttkg 10 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) IV 6 órán keresztül a 2., 4. napon, 6 (3 adag) Etopozid: 100 mg/m2 IV 4 órán keresztül az 1-5. napon (5 adag)

Indukció II FLT3-ITD-s betegek számára: LD-ADE + Sorafenib

Az FLT3-ITD-ben szenvedő betegek napi 400 mg/m2 Sorafenibot kapnak, szájon át, két részre osztva (200 mg/m2/dózis BID) a II. indukció befejezése után egy nappal kezdődően, és 21 napig folytatják. Az FLT3-ITD-ben szenvedő betegek, akik ha nem tapasztalnak toxicitást a Sorafenibbel kapcsolatban, 21 napos Sorafenib kúrát is kapnak a következő kemoterápiás kúrák után.

Indukció II más HR betegeknek: LD-ADE + vorinosztát

[MEGJEGYZÉS: Az együttműködő intézmények dönthetnek úgy, hogy lemondanak a vorinostat kezelésről. Ha egy helyszín leiratkozik, akkor az adott helyen minden érintett beteg standard indukciós terápiát kap LD-ADE-vel (vorinosztát nélkül).]

A t(1;22) nélküli M7 AML-ben szenvedő betegeket és más, FLT3-ITD-vel nem rendelkező HR-betegeket vorinosztát és LD-ADE kombinációjával kezelik. A vorinosztátot szájon át adják 3 napig (-2, -1, 0 nap) az Indukció II kemoterápia megkezdése előtt.

Speciális alcsoportba tartozó HR-betegek, akiknél MRD < 0,1%, az I. indukciót követően közvetlenül az SCT-re léphetnek, ha megfelelő donor áll rendelkezésre, és a transzplantáció késedelem nélkül elvégezhető.

I. konszolidáció:

Mitoxantron: 12 mg/m2 (0,4 mg/ttkg 10 kg alatti betegeknél) iv. 1 órán keresztül a 3-5. napon (3 adag) Citarabin: 1 g/m2 IV 2 órán keresztül 12 óránként az 1-4. napon ( 8 adag)

Konszolidáció II:

Citarabin 3 g/m2 IV 3 órán keresztül 12 óránként az 1., 2., 8., 9. napon (8 adag). Erwinia Asparaginase 25 000 Egység/m2 (833 Egység/kg 1 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél vagy 3 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél, akik szignifikánsan koraszülöttek, mint 36 hetes terhesség alatt) IM vagy IV 1 órán keresztül, 3 órával a terhesség után 4. és 8. adag citarabin.

NK-sejtterápia Azok a standard kockázatú betegek, akiknek a KIR-ben nem egyező családtagja 18 évesnél idősebb, NK-sejt-transzplantáción esnek át. Ezen túlmenően, azok a HR-betegek, akiknek nincs megfelelő őssejtdonoruk, vagy akik elutasítják az SCT-t, akkor jogosultak NK-sejtterápiára, ha a KIR-rel nem egyező családtagjuk van.

Kezelési séma -7. nap: Ciklofoszfamid 60 mg/kg IV 1 órán keresztül. Mesna 15 mg/ttkg/dózis IV -6. és -2. nap: Fludarabin 25 mg/m2/nap IV 30 percen keresztül (5 adag) -1., +1., +3., +5., +7., +9. nap: IL -2 1 millió egység/m2 szubkután adva -1. nap: Donorferézis 0. nap: NK sejt infúzió

Az NK-sejt-infúziót megelőző 3 napban vagy az infúziót követő első 7 napban a betegek nem adhatók szteroidok, beleértve a hidrokortizon premedikációként történő alkalmazását.

CNS terápia

A metotrexáttal, hidrokortizonnal és citarabinnal (MHA) végzett hármas intratekális terápia minden központi idegrendszeri terápiában alkalmazható a következő dózisokban:

< 1 éves korig metotrexát 6 mg, hidrokortizon 12 mg, citarabin 18 mg, 1-2 éves korig metotrexát 8 mg, hidrokortizon 16 mg, citarabin 24 mg, 2-3 éves korig metotrexát 10 mg, hidrokortizon 20 mg, citarabin > 3 év metotrexát 12 mg, hidrokortizon 24 mg, citarabin 36 mg

A Leucovorin mentést (5 mg/m2 adagonként; 5 mg maximum adagonként) orálisan vagy intravénásan adják be 24 és 30 órával minden IT MHA kezelés után.

Azok a betegek, akiknél nincs jele a központi idegrendszeri betegségnek \[(azaz nincsenek leukémiás blasztsejtek a cerebrospinális folyadékban (CSF) cytospin]), összesen 4 adag intratekális terápiát kapnak, körülbelül egy hónapos időközönként vagy az első 4 kúra mindegyikének elején. a kemoterápia.IT terápiát nem adnak az NK sejtterápia előtt.

Azok a betegek, akiknek nyilvánvaló központi idegrendszeri leukémiája (kevesebb vagy egyenlő 5 leukocita/l CSF és leukémiás blasztsejtek jelenléte a CSF citoszpinjén) hetente intratekális terápiában részesülnek, amíg a CSF blasztsejtektől mentes lesz (az adagok minimális száma 4). Ezek a betegek ezután további 4 adag intratekális terápiát kapnak (az adagok minimális száma összesen 8) körülbelül 1 hónapos időközönként (általában minden következő kemoterápiás kúrával együtt). Az IT-terápiát az NK sejtterápia előtt nem adják.

Azok a betegek, akiknél kevesebb mint 5 leukocita/mul CSF, és leukémiás blasztsejtek vannak jelen a CSF citoszpinén (CNS2), hetente intratekális terápiát kapnak, amíg a CSF blasztsejtektől mentes lesz. Ezek a betegek ezután további 4 adag intratekális terápiát kapnak körülbelül 1 hónapos időközönként (általában minden következő kemoterápia során).

Azokat a betegeket, akik nem eshetnek át lumbálpunkción, és intratekális terápiában részesülnek az I. indukció megkezdése előtt, CNS2-ként kell kezelni, kivéve, ha nyilvánvaló központi idegrendszeri leukémiában (CNS3) szenvednek.