Vorinostat és kombinált kemoterápia rituximabbal HIV-vel kapcsolatos diffúz nagy B-sejtes non-Hodgkin limfómában vagy más agresszív B-sejtes limfómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A szövettani vagy citológiailag dokumentált diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL) szenvedő résztvevőknek az alábbi kockázati kritériumok közül legalább egynek meg kell felelniük:

  • Életkorhoz igazított nemzetközi prognosztikus index (IPI) pontszáma: 2-3
  • Ki-67 >= 80%
  • Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált aktivált B-sejt-szerű (ABC, más néven poszt-GCB) altípus

  • Kettős találati változat, amelyet úgy határoznak meg, hogy V-myc avian myelocytomatosis vírus onkogén homológja (MYC) génátrendeződése van B-sejtes krónikus limfocitás leukémia (CLL)/limfóma (BCL) 2 vagy BCL6 génátrendeződés jelenlétében

    • Egyéb agresszív, nem DLBCL nem Burkitt nem-Hodgkin B-sejtes limfóma variánsok az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2008-as osztályozása szerint, beleértve a ritka CD20 negatív B-sejtes limfómákat (pl. plazmablasztos limfóma és primer effúziós limfóma) szintén alkalmasak; 3B fokozatú follikuláris limfóma is alkalmas, amennyiben a fenti kockázati kritériumok valamelyike ​​teljesül
• Azok a résztvevők, akiket nem kezeltek, vagy akik korábban legfeljebb egy (1) kombinált kemoterápiás ciklusban részesültek, beleértve a rituximabot tartalmazó kezeléseket is, jogosultak a részvételre; az előző kemoterápiás ciklus kezdetének legalább 21 nappal az e protokoll szerinti kezelés megkezdése előtt meg kell történnie, és ez a ciklus beleszámít a jelen vizsgálat szerinti maximális 6 ciklusba.
• A HIV-fertőzés dokumentálása a vizsgálatba való belépés előtt bármikor; a dokumentáció lehet molekuláris (polimeráz láncreakcióval [PCR] kimutatható virális ribonukleinsav [RNS]), szerológiai (pozitív enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat [ELISA] és pozitív Western blot) vagy más szövetségileg jóváhagyott, engedélyezett HIV-teszt; a HIV szeropozitivitás előzetes dokumentálása elfogadható
• A betegség minden szakaszában
• Mérhető vagy nem mérhető tumorparaméter(ek); a nem mérhető tumorparamétereket úgy definiálják, hogy nem rendelkeznek kétdimenziós mérésekkel (pl. gyomor- vagy csontvelő-érintés), de más diagnosztikai tesztekkel, például gallium-, pozitronemissziós tomográfia (PET) képalkotással és/vagy csontvelő-biopsziával nyomon követhetők.
• Teljesítmény státusz (PS) 0, 1 vagy 2 az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz skála szerint (Karnofsky teljesítmény pontszám >= 50%)
• Képes tájékozott beleegyezést adni
• Az összbilirubin = < 1,5 a normál intézményi felső határa (ULN), kivéve, ha másodlagosan emelkedett a máj vagy az eperendszer limfómás érintettsége, vagy más HIV-gyógyszerek (pl. indinavir, tenofovir vagy atazanavir) miatt; a direkt bilirubin > 1,2 a daganat által okozott máj érintettsége miatt az EPOCH gyógyszermódosítás kezdeti dózisánál
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) = a normálérték felső határának < 2,5-szerese (kivéve, ha a máj másodlagos limfómás érintettsége miatt emelkedett)
• Negatív a hepatitis B-re, vagy ha hepatitis B-vel fertőzött, hepatitis B elleni kezelésben részesül; minden résztvevőnek kötelező lesz hepatitis B és C szűrése; az Amerikai Infectious Disease Society (IDSA) és az American Association for the Study of Liver Diseases (AASD) irányelvei szerint azoknak a résztvevőknek, akik nem mutatnak immunitást, amelyet a hepatitis B felszíni antitestek hiánya határoz meg, és krónikus fertőzésre utaló jeleket mutatnak (pl. a hepatitis B felületi antigén pozitív [HBsAg+], a hepatitis B magantitest pozitív [HBcore+], a hepatitis B felszíni antitest negatív [HBsAB-]) a vizsgálat során hepatitis B elleni terápián kell részt venni ahhoz, hogy jogosulttá váljanak; a résztvevők részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy a májfunkciós tesztek megfelelnek a kritériumoknak, és nincs bizonyíték a cirrózisra; a hepatitis B pontos terápiáját a fertőző betegség specialistája vagy a vizsgáló dönti el; mindazonáltal minden résztvevő, aki akut hepatitis B-ben szenved, vagy normális transzaminázokat mutat, és HBsAg+ és immunglobulin (Ig)M+ a hepatitis magantigénre, nem vehet részt a vizsgálatban; azon résztvevők, akik hepatitis C antitest-pozitívak, akár pozitív hepatitis C RNS-szinttel rendelkeznek, akár nem, részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy a májfunkciós tesztek megfelelnek a kritériumoknak, és nincs bizonyítékuk cirrózisra; azoknál a résztvevőknél, akiknél hepatitis C-vel diagnosztizáltak kevesebb mint 6 hónappal a vizsgálatba való beiratkozást követően, akut hepatitis C-ben szenvedőknek minősülnek, és kizárják őket a vizsgálatból, kivéve, ha a hepatitis (hep) C vírusterhelés nem mutatható ki.
• kreatinin-clearance >= 60 ml/perc, kivéve ha másodlagos limfóma okozta veseérintettség; 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén a vese daganatos érintettsége miatt
• Granulociták/abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3
• Thrombocytaszám >= 75 000/mm^3 (kivéve, ha ezek a paraméterek másodlagos kórosak a csontvelő limfómás érintettsége miatt); minden résztvevőnek abba kell hagynia a telepstimuláló faktor terápiát legalább 24 órával az 1. ciklus kemoterápia megkezdése előtt
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF), amely a normál alsó intézményi határain van vagy a felett, többszörös kapuzott felvétel (MUGA) szkenneléssel vagy echokardiogrammal értékelve a regisztrációt megelőző 6 héten belül
• Egyidejű sugárzás szteroidokkal vagy anélkül, vagy szteroidok önmagában a limfóma másodlagos vészhelyzetei esetén (pl. vezetékkompresszió stb.) megengedett lesz
• A női résztvevők terhességi tesztjének negatív eredményt kell mutatnia a vizsgálatba való belépéstől számított 7 napon belül; a fogamzóképes korú férfiaknak és nőknek egyaránt bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszerek alkalmazásába a kezelés időtartama alatt; a nőknek kerülniük kell a terhességet, a férfiaknak pedig kerülniük kell a gyermeknemzést a vizsgálat ideje alatt és az utolsó vizsgált gyógyszeres kezelést követő 6 hónapig
• Az antiretrovirális kezelésben részt vevőknek olyan kezelésben kell részesülniük, amely összhangban van a Nemzetközi szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) társaságának aktuális irányelveivel; a konkrét szerekről a vizsgáló dönt, és a jelenleg kiterjesztett hozzáféréssel elérhető szerek használata megengedett, de tilos kísérleti antiretrovirális szerek vagy zidovudint tartalmazó szerek (köztük Combivir és Trizivir) alkalmazása; A rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) terápia módosítása elvégezhető, ha orvosilag szükséges (toxicitás, a kezelési rend sikertelensége stb.); antiretrovirális naiv résztvevők: a HAART-ot nem kapó résztvevők a vizsgálatba való belépéskor KELL elkezdeni a terápiát (a fenti irányelvek felhasználásával), MIUTÁN a protokoll szerint egy kemoterápiás ciklust befejeztek; A HAART-terápia megváltoztatható, ha orvosilag szükséges (toxicitás, a kezelési rend sikertelensége stb.); a zidovudinnal vagy a zidovudint tartalmazó kezelési renddel (beleértve a Combivirt és a Trizivirt) történő egyidejű terápia tilos 2 hónapig azt követően, hogy a résztvevő a jelen protokoll részeként végzett kemoterápiát befejezte; a kobicisztát (pl. Tybost) vagy az egyetlen tablettát tartalmazó kobicisztát (pl. Stribild) alkalmazása tilos egyidejű kemoterápia során a jelen protokoll szerint; a kobicisztátot vagy a kobicisztátot tartalmazó egyasztalos adagolási rendet szedő résztvevőknek a beiratkozás előtt át kell váltaniuk egy másik szerre vagy kezelési rendre, és a kezelés abbahagyását követő legalább 2 hónapig ezen a sémán kell maradniuk; A kobicisztát tiszta és hatásos citokróm P450, 3. család, A alcsalád, polipeptid 4 (CYP3A4) inhibitor, és megnövelheti a CYP3A4 szubsztrátok görbe alatti területét (AUC); ezért mind a vinkrisztin, mind a doxorubicin potenciális gyógyszerkölcsönhatás (DDI) léphet fel a kobicisztáttal, mivel ezek CYP3A4 szubsztrátok
• Azok a résztvevők, akik már részesülnek eritropoetin- vagy telepstimuláló faktor-terápiában, jogosultak a részvételre, bár ez utóbbit a kemoterápia megkezdése előtt legalább 24 órával fel kell függeszteni.
• A résztvevőknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek lenyelésére

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik egynél több (1) előző ciklusban részesültek ciklofoszfamidhoz, doxorubicin-hidrokloridhoz, vinkrisztin-szulfáthoz és prednizonhoz (CHOP) vagy EPOCH-hoz hasonló kemoterápiás ciklusban rituximabbal vagy anélkül
• Abszolút CD4-szám < 50 sejt/mm^3
• Második aktív daganat jelenléte, kivéve a nem melanómás bőrrákot, a méhnyak in situ karcinómáját vagy a Kaposi-szarkómát (KS), amely szisztémás terápiát igényel
• Központi idegrendszeri (CNS) limfóma által okozott érintettség, beleértve a parenchymás agyi vagy gerincvelői limfómát vagy a leptomeningealis betegség ismert jelenlétét a regisztráció előtt
• Azok a vírusos hepatitisben szenvedő résztvevők, akik nem felelnek meg a kritériumoknak, nem vehetők igénybe; minden résztvevő, aki akut hepatitis B-ben szenved, beleértve azokat is, akiknek normális transzaminázai vannak, akiknél HBsAg+ és IgM+ a hepatitis magantigén miatt, nem jogosultak a részvételre; azok a résztvevők, akik hepatitis B core antitest pozitívak, csak akkor jogosultak, ha profilaktikus terápiát kezdenek vagy kapnak; a hepatitis B vírusterhelést negatívnak kell bizonyítani minden olyan résztvevőnél, aki hepatitis B core antitest pozitív, de hepatitis B antigén negatív; azokat a résztvevőket is kizárják, akik a vizsgálat során megtagadják a hepatitis B elleni terápiát; A hepatitis C-vel diagnosztizált résztvevők jogosultak, ha megfelelnek a kritériumoknak
• Terhes nők vagy szoptató anyák
• ECOG teljesítmény pontszám >= 3 (Karnofsky teljesítményállapot [KPS] < 50%)
• Várható túlélés < 2 hónap
• A vizsgálatvezető véleménye szerint nem tud megfelelni a protokoll követelményeinek, vagy nem tud megfelelő tájékozott beleegyezést adni.
• Súlyos, folyamatban lévő, nem rosszindulatú betegség vagy fertőzés, amely a vizsgáló és/vagy a megbízó véleménye szerint veszélyeztetné a protokoll egyéb céljait; aktív opportunista fertőzésben szenvedő résztvevők nem jogosultak
• A vizsgálatba való belépés előtt 4 héttel a diagnosztikai sebészeten kívüli nagy műtét; a splenectomia nem tekinthető kizáró nagy műtétnek
• Rituximab-terápia a vizsgálatba való belépés előtti 12 hónapon belül; a vizsgálati regisztrációt megelőző 12 hónapon belül rituximabbal kezelt résztvevők csak akkor jogosultak, ha azt az agresszív limfóma kezelésétől eltérő indikációkra adták.
• Korábbi citotoxikus kemoterápia vagy sugárterápia ehhez a limfómához
• Bármilyen okból származó bőr- vagy nyálkahártya-reakciók vagy a múltban előforduló betegségek, amelyek elég súlyosak ahhoz, hogy kórházi kezelést, vagy több mint 2 napig tartó étkezési vagy italképtelenséget okozzanak; ez a kizárás a rituximab súlyos bőr- vagy nyálkahártya-reakcióinak hosszú távú lehetőségére vonatkozik, amelyek nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő olyan résztvevőknél, akiknek a múltban súlyos bőrbetegsége vagy reakciója volt.
• Zidovudin vagy kobicisztát alkalmazása a HAART-kezelés részeként (a vizsgálatba való belépéskor a gyógyszer helyettesítése megengedett)
• Bármilyen akut, inter-current fertőzés, amely megzavarhatja a tervezett protokoll kezelést; a mycobacterium aviumban szenvedő résztvevőket nem zárják ki a vizsgálatból; a potenciálisan myelosuppresszív szerekkel végzett krónikus terápia megengedett, feltéve, hogy a belépési hematológiai kritériumok teljesülnek
• Szívinfarktus (MI) a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül, a New York Heart Association (NYHA) II. osztályú vagy nagyobb szívelégtelenség, kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák, klinikailag jelentős szívburokbetegség vagy akut ischaemiás vagy aktív vezetési rendszer elektrokardiográfiás bizonyítéka rendellenességek
• A résztvevők nem szedhettek valproesavat vagy más hiszton-deacetiláz gátlót legalább 2 hétig a vizsgálatba való beiratkozás előtt