Ibrutinib a kiújult szőrsejtes leukémiában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A szőrsejtes leukémia vagy variáns szövettanilag igazolt diagnózisa az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai szerint, a következő terápiás javallatok bármelyikével:

  • Hemoglobin < 11 g/dl
  • Thrombocytaszám < 100 000/ml
  • Abszolút neutrofilszám < 1000/ml
  • Progresszív vagy tünetekkel járó splenomegalia vagy hepatomegalia
  • Növekvő lymphadenopathia >= 2 cm
  • Abszolút limfocitaszám > 5000/ml
  • Betegséggel összefüggő alkotmányos tünetek, amelyek az előző 6 hónapban a testtömeg 10%-át meghaladó megmagyarázhatatlan fogyásból állnak, a Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) aktív változata a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 2. vagy 3. fokozatú fáradtság, láz > 100,5 Fahrenheit (F) fok vagy éjszakai izzadás több mint 2 hétig fertőzés jele nélkül

• A klasszikus szőrös sejtes leukémiában szenvedő betegek a következő feltételek mellett kaphatnak terápiát:

  • Legalább 1 korábbi purin nukleozid analóg tartalmú kezelés (fludarabin, pentosztatin vagy kladribin) után, vagy

  • Kiújult vagy de novo betegség, ha orvosilag alkalmatlan a purin-nukleozid-analóg kezelésre

    • Mivel a variáns szőrsejtes leukémiában szenvedő betegek ellátásának nincs elismert szabványa, a korábban kezelt és korábban nem kezelt betegek is jogosultak lesznek erre a diagnózisra.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 12 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Kreatinin = < 2,0 mg/dl, és/vagy kreatinin-clearance (becsült glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] [Cockcroft-Gault]) >= 30 ml/perc
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN) (kivéve, ha betegséggel kapcsolatos vagy Gilbert-kór miatt van)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 3,0 x ULN (kivéve, ha betegséggel kapcsolatos)
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5 x ULN
• Részleges thromboplasztin idő (PTT) (aktivált parciális tromboplasztin idő [aPTT]) < 1,5 x ULN
• Mivel a HCL-ben szenvedő betegek jellemzően pancitopéniás betegek a kezelés bemutatásakor, a betegek a kiindulási perifériás vérsejtszám figyelembevétele nélkül is alkalmasak lesznek, ha egyébként megfelelnek a felvételi kritériumoknak.
• Az ibrutinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert; emiatt, és mivel a tirozin-kináz inhibitorok teratogén hatásúak lehetnek, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt; nem reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegek (azaz posztmenopauzás anamnézisben - több mint 1 évig nincs menstruáció; vagy a kórtörténetben szerepelt méheltávolítás; vagy kétoldali petevezeték lekötés; vagy kétoldali peteeltávolítás a kórtörténetben); a fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépéskor; Férfi és női betegek, akik vállalják, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket (például óvszert, implantátumot, injekciót, kombinált orális fogamzásgátlót, egyes méhen belüli eszközöket [IUD], teljes szexuális absztinencia vagy sterilizált partner) alkalmaznak a terápia ideje alatt és 90 évig nappal a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Kemoterápia = < 21 nappal a vizsgálati kezelés és/vagy monoklonális antitest első beadása előtt = < 6 héttel a vizsgálati kezelés első beadása előtt
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, és mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Az ibrutinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Az ibrutinibet nagymértékben metabolizálja a CYP3A4/5; olyan betegek, akik erős citokróm P450 (CYP) 3A gátlót kaptak az ibrutinib első adagját megelőző 7 napon belül, vagy olyan betegek, akiknek folyamatos kezelésre van szükségük erős CYP3A gátlóval; ezért minden olyan gyógyszert vagy anyagot, amely erősen gátló CYP3A4/5, abba kell hagyni; azokat a betegeket, akik nem tudják megváltoztatni ezeket a gyógyszereket, ki kell zárni a részvételből; mivel ezeknek az ágenseknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen olvassa el a gyakran frissített listát; az orvosi referenciaszövegek, mint például a Physicians' Desk Reference, szintén megadhatják ezt az információt; a beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatairól, valamint arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését; a közelmúltban szisztémás kezelést igénylő fertőzések esetén a kezelést > 14 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt be kell fejezni
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az ibrutinib egy tirozin-kináz-inhibitor, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat; Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya ibrutinib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ibrutinibbel kezelik.
• A humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek jogosultak lesznek, kivéve, ha korábban szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) meghatározó betegséggel diagnosztizáltak.
• Azok a betegek, akiknek warfarinnal (Coumadin) végzett véralvadásgátló kezelésre van szükségük, vagy akik a felvételt megelőző 28 napon belül warfarint szedtek, a vérzés lehetséges fokozott kockázata miatt nem jogosultak erre; olyan betegek, akik jelenleg K-vitamin antagonistákat szednek, szintén nem alkalmasak ebbe a vizsgálatra
• Azokat a betegeket, akiknek napi 20 mg-nál nagyobb prednizon-egyenértékben napi kortikoszteroidra van szükségük, nem szabad bevonni; ha a kortikoszteroidok adását meg lehet szakítani (vagy napi 20 mg-nál kisebb prednizonra vagy azzal egyenértékűre csökkenteni), a kezelés leállítását vagy az adag csökkentését legalább 7 nappal az első adag beadása előtt meg kell tenni.
• Bruton tirozin kináz (BTK) inhibitorral való előzetes expozíció
• Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül

• Korábbi rosszindulatú daganat az anamnézisben, a következők kivételével:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynél a szűrés előtt több mint 3 évig nem volt kimutatható aktív betegség, és a kezelőorvos szerint alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanomás bőrrák vagy lentigo maligna melanoma a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül
  • Megfelelően kezelt méhnyakkarcinóma in situ a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül
• Jelenleg aktív, klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, mint például: kontrollálatlan aritmia, pangásos szívelégtelenség vagy 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint, vagy szívizominfarktus kórtörténetében, instabil angina vagy akut koronária szindróma 6 hónapon belül a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
• A beteg nem tudja lenyelni a kapszulát, vagy olyan betegsége van, amely jelentősen befolyásolja a gyomor-bélrendszer működését vagy a gyomor vagy a vékonybél reszekcióját, vagy tüneti gyulladásos bélbetegségben vagy colitis ulcerosában, vagy részleges vagy teljes bélelzáródásban szenved.
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a felvételt megelőző 6 hónapon belül
• Aktív hepatitis B vagy C fertőzést tükröző szerológiai állapot; a hepatitis B core antitestre, hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg) vagy hepatitis C antitestre pozitív betegeknek negatív polimeráz láncreakcióval (PCR) kell rendelkezniük a felvétel előtt; (PCR pozitív betegek kizárva)
• A kortikoszteroidokon kívüli egyidejű szisztémás immunszuppresszáns terápia (pl. ciklosporin A, takrolimusz stb.) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 28 napon belül
• Élő, legyengített vakcinákkal vakcinázva a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Korábbi rákellenes kezelésből származó megoldatlan toxicitások, amelyek meghatározása szerint nem javultak a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE, 5. verzió), fokozat = < 1, vagy a befogadási/kizárási kritériumokban meghatározott szintek, az alopecia kivételével
• Ismert vérzési rendellenességek (pl. von Willebrand-kór) vagy hemofília
• Nem hajlandó vagy nem tud részt venni az összes szükséges vizsgálati értékelésben és eljárásban
• Jelenleg aktív, klinikailag jelentős májkárosodás (>= közepesen súlyos májkárosodás a Nemzeti Rákkutató Intézet [NCI]/Child Pugh osztályozása szerint)
• Bezárás a beiratkozáskor; a foglyokat kizárják a beiratkozásból; a vizsgálati kezelés megkezdése után bebörtönzött alanyok folytathatják a vizsgálatot