Metoklopramid a klozapin által kiváltott fokozott nyálképződés kezeléseként

A hypersaliváció (szialorrhea vagy ptyalismus) a klozapin-terápia gyakori, zavaró, kellemetlen mellékhatásaként ismert, amely több évig is fennállhat. Ez a mellékhatás általában dózisfüggő. Előfordulhat egész nap, de leginkább éjszakai alvás közben jelentkezik, mivel a nyelési reflex csökken, és a betegek általában nedves párnával ébrednek fel (néha „nedves párna” jelnek is nevezik).

A nyálelválasztást szimpatikus (adrenerg) és paraszimpatikus (kolinerg) tónusok szabályozzák. A clozapin-induced hypersalivation (CIH) jelensége továbbra is rejtélyes, mivel a gyógyszer erős α2 antagonista, M4 - muszkarin agonista és antikolinerg (M1, M2, M3 és M5) hatásokkal rendelkezik, és ezek mindegyike más-más hatással van a vérkeringés szabályozására. nyáladzás. Míg az α2 antagonista és M4 - muszkarin agonista hatás fokozza a nyálelválasztást, az antikolinerg hatás a nyálkiválasztás csökkenéséhez vezet. Beszámoltak arról, hogy a CIH-t a betegek 10-80%-ánál figyelték meg különböző források szerint, átlagosan a klozapinnal kezelt betegek 30%-ánál. A fokozott nyálfolyással összefüggő társadalmi zavaron túl a CIH további következményei közé tartozik a fájdalmas fültőmirigy-duzzanat és a fogkőképződés miatti parotis csatorna elzáródása.

A klozapin egy második generációs neuroleptikus szer, amelynek szerkezete egy piperazinil oldalláncú dibenzodiazepin-származékból áll. Egyedülálló neurofarmakológiai profillal rendelkezik, amely az atipikus antipszichotikumoknak tulajdonítható, amelyek bizonyítottan hatékonyak a refrakter skizofrénia esetén, de széles körű alkalmazását korlátozzák olyan káros hatások, mint az agranulocitózis, görcsrohamok, szedáció, súlygyarapodás és sialorrhoea. A klozapin gyenge kötődési affinitással rendelkezik a dopamin D1 és D2 receptorokhoz, mivel valamivel nagyobb előnyben részesíti a D1 receptorokat, amint azt a D1:D2 receptor kötődési arány 1:3. Ezenkívül a gyógyszer erős kötődési affinitással rendelkezik az 5-HT1A és 5-HT2 szerotonin receptorokhoz, valamint antihisztamin, antikolinerg és alfa-adrenerg antagonista tulajdonságokkal rendelkezik.

A szialorrhoea zavaró, megbélyegző jellege miatt a skizofréniás betegeknél súlyos megfelelési problémák léptek fel. Ennek a szorongató mellékhatásnak a kezelésére különböző farmakológiai szereket javasoltak, mint például az α2-adrenoreceptor agonisták, beleértve a klonidint és a lofexidint, de ezeknek a kezeléseknek nemkívánatos mellékhatásai vannak, hatékonyságuk nem bizonyított. Nem rutinszerűen használják őket. Ezek a publikációk azt mutatják, hogy a CIH valószínűleg eltérő neurobiológiai alappal rendelkezhet, nem pedig az M4 - muszkarin receptor által javasolt közvetítés.

Korábbi vizsgálatok azt találták, hogy a D2/D3 dopamin receptorokhoz szelektívebben kötődő helyettesítő benzamid származékok - amisulprid, sulpirid, valamint moklobemid (a monoamin oxidáz A reverzibilis inhibitora, amely gátolja a szerotonin, noradrenalin és dopamin dezaminációját) hatékonyak lehetnek a CIH további káros hatások nélkül. Sajnos ezek a gyógyszerek nem hatékonyak minden CIH-ban szenvedő betegnél.

A metoklopramidot először Dr. Louis Justin-Besançon és C. Laville írta le 1964-ben. Ez egy dopamin D2 receptor antagonista és egy vegyes 5-HT3 receptor antagonista. Ezenkívül 5-HT4 receptor agonista.

A metoklopramidot meglehetősen gyakran használják az általános gyógyászatban hányáscsillapító szerként. 1979-ben az FDA jóváhagyta az émelygés és hányás kezelésére. Ez a gyógyszer szintén a helyettesítő benzamid-származékok csoportjába tartozik. Feltételezhető, hogy az antiemetikus hatást a D2 receptor antagonizmusa okozza a központi idegrendszer kemoreceptor trigger zónájában. A szájszárazság az egyik mellékhatása. A kutatók azt feltételezték, hogy a nyálcsillapító hatás a benzamidok egész csoportját jellemzi, és nem is mutatható ki semmilyen pszichotróp szerben, mint például a metoklopramid.

Vizsgálatunk célja az volt, hogy megvizsgáljuk a metoklopramid, mint kiegészítő szer hatékonyságát a CIH kezelésében, és megerősítsük hipotézisünket.

Alanyok és módszerek A vizsgálatot 2012 januárja és 2014 májusa között végezték két nagy állami beutaló intézményben: a Tirat Carmel Mentálhigiénés Központban és a Be'er-Sheva Mentális Egészségügyi Központban. A kutatók 68, szkizofréniában és skizoaffektív rendellenességben szenvedő, klozapinnal kezelt, fokozott nyálfolyásban szenvedő beteget (férfi és nő, 19-60 évesek) szűrtek ki. Az összes szűrt alany közül 7 beteg nem volt hajlandó részt venni a vizsgálatban.

A felvételi kritériumok a következők voltak: a) 18-60 éves férfiak és nők; b) megfelel a Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyv a Mentális Zavarokról, Negyedik Kiadás, Szöveg Revízió, a skizofrénia vagy a skizoaffektív rendellenesség kritériumainak; c) Klozapin kezelés minimum 2 hónapig; d) A klozapin és egyéb egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek állandó dózisa az előző 2 hét során; e) Legalább 2 pont a Nocturnal Hypersalivation Rating Scale (NHRS) skálán;3 f) Képes és hajlandó aláírni a tájékozott beleegyező nyilatkozatot a vizsgálatban való részvételhez.

A vizsgálat kizárási kritériumai a következők voltak: a) a fokozott nyálfolyáshoz hozzájáruló egyidejű egészségügyi állapotok jelenléte (pl. idiopátiás Parkinson-kór, agyi bénulás); b) Szellemi retardáció bizonyítéka; c) Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés. Azok a betegek, akiket antikolinerg szerekkel kezeltek, és továbbra is CIH-t tapasztaltak, részt vehettek a vizsgálatban, feltéve, hogy továbbra is legalább közepes súlyosságú CIH-ban szenvedtek. Teljes körű orvosi és neurológiai vizsgálatokat végeztek, beleértve a laboratóriumi vizsgálatokat is. A vizsgálatba való belépés előtt minden alany, aki megfelelt a felvételi kritériumoknak, írásos beleegyezését adta, miután teljes körű magyarázatot kapott a vizsgálat természetéről, valamint a lehetséges kockázatokról és előnyökről. A vizsgálatot a Tirat Carmel Mental Health Center és a Be'er Sheva Mental Health Center Intézményi Felülvizsgáló Testületei is jóváhagyták.

A tanulmány tervezése A vizsgálatot két mentális egészségügyi központban végezték. Hipotézisünk vizsgálatához a kutatók egy kiegészítő tervezést alkalmaztak. Hatvanegy skizofréniás és skizoaffektív rendellenességben szenvedő beteget (férfiak és nők, 19-60 évesek), a DSM-IV kritériumai szerint, klozapinnal kezeltek, és túlnyáladzásban szenvedtek, vontak be a vizsgálatba (30 beteg a metoklopramid csoportban és 31 beteg a placebo csoport).

Eljárás és gyógyszeradagolás A minimális hatásos dózis megtalálása érdekében az összes CIH-ben szenvedő alanyt (pontszám >2 az éjszakai fokozott nyálzást értékelő skálán – NHRS) kettős vak, randomizált módban egy héten keresztül 10 mg/nap metoklopramiddal vagy placebóval kezelték. . A javulást nem mutató betegek a következő héten napi 20 mg metoklopramiddal vagy placebóval folytatták a vizsgálatot. Azok a betegek, akik nem reagáltak erre az adagra, további hétig napi 30 mg metoklopramiddal vagy placebóval folytatták.

A fokozott nyálfolyást szubjektív és objektív eszközökkel értékelik. A betegek klinikai globális benyomás (CGI) önértékelését szubjektív eszköznek, míg az NHRS-t és a nyáladzás súlyossági skáláját (DSS) objektív eszköznek tekintjük. Az NHRS az 5 pontból áll: 0-hiányzik; 1-minimális (reggel a párnán a nyál jelei); 2-enyhe (túlzott nyálfolyás egyszer felébreszti a beteget az éjszaka folyamán); 3-közepes (a fokozott nyálfolyás kétszer ébreszti fel a beteget az éjszaka folyamán), és 4-es (súlyos) (éjszaka legalább 3-szor ébreszti fel a beteget). A DSS szintén 5 pontból áll: 1- soha nem nyáladzik, 2 - enyhe, csak nedves ajkak, 3-mérsékelt, nedves az ajkakon és az állon, 4-súlyos, a ruházat nedves lesz és 5 - bőséges, ruházat, kezek, tálca, és a tárgyak nedvesek lesznek. Az értékelést az alapvonalon (a vizsgálatba való belépéskor) és minden reggel a vizsgálati időszak alatt és két héttel a kiegészítő gyógyszerek abbahagyása után végeztük.

Klinikailag szignifikáns javulást az NHRS és a DSS legalább 30%-os csökkenéseként határoztak meg a kiindulási értékről a 2. hétre.

Résztvevők A vizsgálatban harminc beteg vett részt a Be'er Sheva Mentálhigiénés Központból és 31 a Tirat Carmel Mentálhigiénés Központból.

A tanulmányt a helyi Intézményi Etikai Ellenőrző Testület ("Helsinki Bizottság") hagyta jóvá. Csak azokat az alanyokat vették fel, akik aláírni akarják és képesek aláírni a vizsgálatban való részvételhez szükséges írásos beleegyezési űrlapot. A bizalmas jelleget számkódoló rendszer biztosította, és minden kitöltött kutatási adatlapot biztonságos helyen tároltak.