Idegfejlődési eredmények feltételezett vagy bizonyított szepszis után: Az INIS-vizsgálati adatbázis másodlagos elemzése

Indoklás Az újszülöttkori szepszis a káros idegfejlődési kimenetel fontos meghatározója [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. Egy közelmúltban végzett metaanalízis becslése szerint az újszülöttkori szepszis több mint kétszeresére növelte a nagyon alacsony születési súlyú (VLBW) csecsemőknél a káros idegfejlődési kimenetel kockázatát (OR 2,09 [95%CI 1,65-2,65]), beleértve az agyi bénulást (OR 2,09 [95%CI 1,78-2,45]).[Alshaikh 2013] Ha egy csecsemőnél szepszisre utaló tünetek jelentkeznek, bevett gyakorlat az intravénás antibiotikus kezelés megkezdése a vérből és a megfelelő további helyek beszerzése után a lehető leghamarabb. A szepszis miatt kezelt csecsemők egy fontos alcsoportjában azonban a tenyészetek negatívak maradnak, annak ellenére, hogy a szepszis meggyőző klinikai és/vagy laboratóriumi jelei jelen vannak. Bár van néhány bizonyíték arra utal, hogy az újszülöttkori szepszis utáni hosszú távú kimenetelek eltérhetnek attól függően, hogy a diagnózist a tenyésztés megerősítette-e vagy sem, [Stoll 2004, Schlapbach 2011], a vizsgálók legjobb tudása szerint e csoportok közvetlen összehasonlítása. soha nem készült. A klinikai újszülöttkori szepszis hátterében a kultúra-pozitivitás hosszú távú kimenetelekre gyakorolt ​​hatásának jobb megértése elengedhetetlen ahhoz, hogy a szülőket jobban tájékoztassuk gyermekük jövőbeli kilátásairól, és irányítsuk a betegek nyomon követését.

Célkitűzés Az újszülöttkori szepszis után két évvel az idegrendszer fejlődési kimenetelében mutatkozó különbségek vizsgálata aszerint, hogy a diagnózist a tenyésztés megerősítette-e vagy sem.

Kutatási kérdések Elsődleges: Eltérnek-e az idegrendszer fejlődési eredményei két éves korban a gyanított szepszisben szenvedő csecsemők és a tenyésztéssel igazolt szepszisben? Másodlagos Eltérnek-e az idegrendszeri fejlődési eredmények két éves korban a gyanított szepszisben szenvedő csecsemők és a tenyésztéssel igazolt szepszisben szenvedő csecsemők között, ha figyelembe vesszük a mögöttes kórokozót?

Tervezés Az International Neonatal Immunotherapy Study (INIS) randomizált kontrollált vizsgálatában (RCT) részt vevő összes csecsemő másodlagos kohorsz elemzése [INIS] Tanulmányi Együttműködési Csoport 2008]

Vizsgálati populáció A vizsgálati populáció az INIS-vizsgálatban részt vevő összes csecsemőből áll. Az INIS-vizsgálat intravénás immunglobulin (két 500 mg/ttkg polivalens IgG infúzió) és placebó vizsgálata volt a feltételezett vagy bizonyított újszülöttkori szepszis kezelésében.[INIS Study Collaborative Group, 2008] Kilenc ország 113 kórházából 3493 csecsemő vett részt.[INIS Collaborative Group 2011] Nem volt különbség a kezelési csoportok között a két éves korban bekövetkezett halál vagy súlyos rokkantság elsődleges kimenetelében (RR 1,00 [95%CI 0,92-1,08]), vagy bármely másodlagos kimenetelben. Az immunglobulin hatását egyik előre meghatározott alcsoport-analízis sem igazolta. Mivel a vizsgált beavatkozás egyik kimenetelre sem volt hatással, az adatkészleten belül másodlagos megfigyelési elemzések kivitelezhetők.

Expozíció Az elsődleges elemzésekhez az újszülöttkori szepszisben szenvedő csecsemők két csoportját kell figyelembe venni: a bizonyítottan szepszisben szenvedőket és azokat, akiknél szepszis gyanúja merül fel. A szepszis akkor tekinthető bizonyítottnak, ha a patogén organizmusok (pl. baktériumok vagy gombák) vérből és/vagy agy-gerincvelői folyadékból tenyésztettek ki. Minden olyan újszülöttkori szepszisben szenvedő csecsemőnél, akiknél a tenyészet negatív maradt, szepszis gyanúja van. Egy másodlagos analízisben a bizonyítottan szepszisben szenvedő csecsemők idegrendszeri fejlődési eredményeit összehasonlítják a szepszisre gyanított csecsemőkkel a kórokozók szerint, a következők szerint csoportosítva: koaguláz-negatív staphylococcusok (CONS); egyéb Gram-pozitív baktériumok; Gram-negatív baktériumok; gombák. A csecsemők a szepszis epizód szerint kerülnek besorolásra az INIS nyomvonalba való felvételkor. A szepszis további epizódjainak hatását érzékenységi elemzésekkel vizsgálják (lásd alább).

Eredmények Az érdeklődés elsődleges eredménye a kétéves korban bekövetkezett halál vagy súlyos rokkantság. A másodlagos kimenetelek (minden két éves korban) a következők: halál; fogyatékosság; és a fogyatékosság összetevői: neuromotoros fogyatékosság; görcsrohamok miatti rokkantság; halláskárosodás; látászavar; kommunikációs fogyatékosság; kognitív fogyatékosság. A fogyatékosság minden típusa súlyos/nem súlyos/nem fogyatékos kategóriákba sorolható. A vizsgálók két kérdőívet használtak; az Egészségi állapot Kérdőívet (HSQ) egy gyermekorvos, a Szülői Kérdőívet (PQ) pedig egy szülő vagy gondozó töltötte ki. A harmadik kérdőívet, a Short Health Status Questionnaire-t (SHSQ) a Projekt Menedzsment Csoport dolgozta ki, hogy megragadja a nehezen megtalálható gyermekek elsődleges eredményét. Ezeket a kérdőíveket háziorvosoknak vagy egészségügyi látogatóknak küldték ki.

Az egyes tartományok fogyatékossági besorolását (a kognitív tartomány kivételével) a HSQ-val vagy a PQ-val kapcsolatos kérdésekre adott válaszokból számítottuk ki [további részletekért lásd az INIS Collaborative Group 2011-et (online melléklet)]. Ha az egyik kérdőív hiányzott, a számítás csak a másik kérdőíven kapott választ használta. Ha a domain besorolása ismeretlen volt, és SHSQ érkezett, a kérdőív besorolását csak az adott tartományra használták fel. A kognitív funkciót INIS-ben a szülők a felülvizsgált Parent Report of Children's Abilities kérdőív (PARCA-R1 [Saudino 1998]) segítségével értékelték, a korábban leírtak szerint [INIS Collaborative Group 2011 (online melléklet)].

Elemzések A következő jellemzőket hasonlítjuk össze a bizonyított és feltételezett szepszisben szenvedő csecsemők között táblázatos formában: kiindulási jellemzők, klinikai jellemzők a szepszis megjelenésekor, újszülöttkori kimenetel a hazabocsátáskor; eredmény két év múlva. A két év elteltével elért elsődleges és másodlagos eredményeket a két csoport között egyváltozós elemzésben, Chi-négyzet teszt segítségével hasonlítják össze. A születés körüli és szepszis megjelenése körüli lehetséges zavaró tényezők többváltozós kiigazítása (beleértve az országot és az INIS vizsgálati gyógyszert is) külön logisztikus regressziós modellek alkalmazásával történik minden egyes kimenetelre. A logisztikus regressziós modelleket tekintjük elsődleges elemzésnek. Külön modellek készülnek a súlyos fogyatékosságra és bármilyen fogyatékosságra (nagy+nem súlyos).

Alcsoport-elemzések Két alcsoport-elemzést végeznek. Először is, tekintettel a korai (<72 órával a születés után) és a késői (>=72 órával a születés utáni) szepszis etiológiájában fennálló különbségre, az adatokat újraelemzik aszerint, hogy a szepszis epizód korai vagy késői volt.

Másodszor, mivel a terhességi kor a káros idegfejlődési kimenetel kulcsfontosságú tényezője, a vizsgálók alcsoport-elemzést végeznek, hogy megvizsgálják a bizonyított vagy feltételezett szepszis hatását az idegrendszer fejlődési kimenetelére, aszerint, hogy a terhességi kor születéskor 30 hét alatti vagy ≥.

Érzékenységi elemzések A többváltozós kiigazításba beszámítandó számos kovariánshoz hiányoznak az értékek. Alapértelmezés szerint a logisztikus regressziós elemzés a csecsemőkön fog alapulni, csak a modell összes változójára vonatkozó teljes adatokkal. A kutatók így érzékenységi elemzést végeznek az elsődleges modellben szereplő összes kovariáns hiányzó adatainak többszöri imputálása után, öt egyedi adatkészlet létrehozásával és elemzésével.

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges elemzéséhez csak az újszülöttkori szepszis epizódot a bemutatáskor (azaz az INIS-vizsgálatba való felvételkor) veszik figyelembe a csecsemők szepszisgyanús vagy bizonyított szepszisnek való minősítéséhez. A csecsemők egy fontos alcsoportja azonban egy vagy több további szepszis epizódot tapasztalt a vizsgálatba való bevonást követően, ami befolyásolhatja az eredményeket attól függően, hogy ezek tenyésztéssel igazoltak-e vagy sem. A kutatók ezért két további érzékenységi elemzést is végeznek, hogy felmérjék a következő szepszis epizódok hatását az idegrendszer fejlődési kimenetelében mutatkozó különbségekre, attól függően, hogy igazolt szepszis volt-e vagy sem. Az első érzékenységi elemzés során a vizsgálók kizárnak a kohorszból minden olyan csecsemőt, akiknél további újszülöttkori szepszis epizódok voltak jelen a szepszis kezdeti bemutatását követően. Ez megkönnyíti a csecsemők tisztességes összehasonlítását a bizonyított és a feltételezett szepszis epizódjaival. A teljes kohorsz második érzékenységi elemzésében a vizsgálók minden olyan csecsemőt bizonyított szepszisnek minősítenek, amelyet a kezdeti prezentáció alapján szepszisgyanúsként jelöltek meg, és akiknél a későbbi bizonyított szepszis epizódjai voltak jelen. A vizsgálók ezt követően összehasonlítják az idegrendszer fejlődési eredményeit aszerint, hogy a kezdeti kórházi felvétel során bármely időpontban jelen volt-e bizonyított szepszis vagy sem.

Mintaméret A kohorsz mintamérete az eredeti RCT-terven alapul.[INIS Study Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] E másodlagos elemzés szempontjából a kohorsz tehát kényelmi mintának tekinthető. A kutatók legjobb tudása szerint ez a kohorsz a második legnagyobb az újszülöttkori szepszis utáni idegrendszeri fejlődési eredmények értékelésében.[Alshaikh 2013] Az Országos Gyermekegészségügyi és Emberi Fejlesztési Intézet (NICHD) kohorszának 6093 rendkívül alacsony születési súlyú (ELBW) csecsemőjének többváltozós elemzésében, amelyeket kétéves korukban követtek nyomon, Stoll és munkatársai klinikailag jelentős különbségeket tudtak kimutatni. (OR ≥1,3) a kulcsfontosságú idegfejlődési eredményekben a nem fertőzött csecsemők és az újszülöttkori szepszisben szenvedő csecsemők különböző kategóriái között statisztikailag szignifikánsan.[Stoll 2004] Ugyanez magyarázza az alcsoport-elemzéseiket a kiváltó organizmus szerint.[Stoll 2004] Sokkal kisebb tanulmányokban mások is kimutatták az újszülöttkori szepszisnek az idegrendszer fejlődési kimenetelére gyakorolt ​​statisztikailag szignifikáns hatását, amint azt máshol áttekintették.[Alshaikh 2013] A kutatók ezért arra számítanak, hogy az INIS kohorsz elegendő erővel rendelkezik ahhoz, hogy kimutatja a klinikailag jelentős különbségeket (OR ≥1,3) a VLBW-csecsemők idegrendszeri fejlődési kimenetelében, ha gyaníthatóan vagy bizonyított újszülöttkori szepszisben szenvednek.

Etikai megfontolások Az eredeti RCT-t az egyes részt vevő kórházak nemzeti és helyi etikai bizottságai hagyták jóvá. A másodlagos elemzéshez anonimizált adatokat használtunk. Az Egyesült Királyság és a holland szabályozás szerint az anonimizált adatok másodlagos elemzéséhez nincs szükség formális etikai értékelésre.

A terjesztési eredményekről kéziratban számolnak be, amelyet közzé kell tenni egy vezető orvosi folyóiratban a megfelelő területen (pl. gyermekgyógyászat, fertőzés/immunológia, neurológia), és nemzetközi klinikai és kutatási találkozókon is bemutatható.