M6620 és irinotekán-hidroklorid metasztatikus vagy műtéttel nem eltávolítható szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt metasztatikus vagy nem reszekálható rosszindulatú daganatban kell lenniük, amely nem reagál a standard terápiára, vagy amelyre nem létezik standard terápia, és ahol az irinotekán ésszerű kezelési lehetőségnek tekinthető
• AZ EXPANSIÓS KOHORSZBA BEFIZETETT BETEGEK SZÁMÁRA: A betegeknek ismert hiányosságokkal kell rendelkezniük a dezoxiribonukleinsav (DNS)-károsodási válasz (DDR) tekintetében, pl. az ATM, PALB2, BRCA1/2 mutációi vagy egyéb hiányosságok a vizsgálati elnökkel folytatott megbeszélést követően (elsőbbséget élvező), vagy a következő daganattípusokkal rendelkező betegek bevonhatók az ismert DDR-hiánytól függetlenül: hasnyálmirigyrák, vastagbélrák és kissejtes tüdőrák
• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) >= 20 mm (>= 2 cm) ) hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm-rel (>= 1 cm) spirális CT-vizsgálattal, mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján
• Nincs korlátozás a metasztatikus betegség korábbi terápiájára; a korábbi adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápia nem számít korábbi terápiasorozatnak mindaddig, amíg az adjuváns vagy neoadjuváns terápia befejezése több mint 1 év volt a beteg felvétele előtt
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az M6620 (VX-970, berzosertib) irinotekánnal kombinált alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 (Karnofsky >= 70%)
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN); ha májérintett, =< 5 x ULN
• Kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2
• A betegeknek rendelkezniük kell a korábbi tumorbiopsziából vagy sebészeti reszekcióból származó archivált daganatszövettel a benyújtáshoz, amely elegendő a molekuláris profilalkotás elvégzéséhez
• A BŐVÍTÉSI KOHORSZBA BEVEZETT BETEGEK SZÁMÁRA: Hajlandóság a kötelező biopsziákra (-13. nap, körülbelül 18-22 órával az irinotekán infúzió befejezése után és 2. nap, körülbelül 18-22 órával az irinotekán infúzió befejezése után [= 17-21 órával a vége után) M6620 (VX-970, berzosertib)]); az ebbe a csoportba bevont betegeknek olyan daganatokkal kell rendelkezniük, amelyek könnyen hozzáférhetőek a biopsziához, és alacsony a szövődmény valószínűsége

• Az M6620 (VX-970, berzosertib) hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; Emiatt és mivel a DNS-károsodási válasz (DDR) gátlók teratogén potenciállal rendelkezhetnek, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a a tanulmányi részvétel időtartama; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és az M6620 (VX-970, berzosertib) beadása után 6 hónappal

  • Emiatt, és mivel a DNS-károsodási válasz (DDR) inhibitorok teratogén potenciállal rendelkezhetnek, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt. a tanulmányban való részvétel időtartamára és a tanulmány befejezését követő 6 hónapig
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápiában vagy más szisztémás terápiában vagy sugárkezelésben részesültek, vagy olyan betegek, akik nem gyógyultak fel a korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből, az alábbiak szerint:

  • Kemoterápia < 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt
  • Sugárterápia < 4 héttel a vizsgálatba lépés előtt
  • Nitrozoureák/mitomicin C < 6 héttel a vizsgálatba való belépés előtt
  • Célzott terápia < 2 hét (vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik hosszabb) a vizsgálatba lépés előtt
  • Azok, akik nem gyógyultak meg a klinikailag jelentős nemkívánatos eseményekből, amelyeket a korábbi szerek okoztak 1-es fokozatnál vagy kiindulási értéknél, kivéve az alopecia és a perifériás neuropathia, kivéve, ha a protokollelnök jóváhagyta
  • Immunterápia < 4 héttel a vizsgálatba lépés előtt
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Az instabil agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni; mindazonáltal az ismert agyi áttétekkel rendelkező betegek részt vehetnek ebben a klinikai vizsgálatban, ha klinikailag stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig képalkotó vizsgálat szerint progresszió jele nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), új vagy megnagyobbodó agyi áttétekre utaló jelek, és a próbakezelés előtt legalább 14 napig stabil vagy csökkenő dózisú szteroidot kapnak
• Az M6620-hoz (VX-970, berzosertib) vagy az irinotekánhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Az M6620 (VX-970, berzoszertib) elsősorban a CYP3A4 által metabolizálódik; az irinotekánt és aktív metabolitját, az SN-38-at a CYP3A4, illetve az UGT1A1 metabolizálja; ezért kerülni kell az erős CYP3A4 inhibitorokkal vagy induktorokkal való egyidejű alkalmazást; a valproinsavról ismert, hogy gátolja a glükuronidáció folyamatát, és potenciálisan fokozhatja az irinotekán toxicitását; olyan gyógyszerek, amelyek fokozzák a glükuronidációt (pl. fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, rifampin stb.) szintén fokozhatja az SN-38 clearance-ét, ami esetleg csökkentheti a hatékonyságot; ezért kerülni kell ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazását; mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen tájékozódjon a gyakran frissített orvosi referenciákról azon gyógyszerek listájáért, amelyek elkerülhetők vagy minimalizálhatók; a beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a súlyos aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társas helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést; krónikus vírusos hepatitisben szenvedő betegek vehetnek részt ebben a klinikai vizsgálatban, ha klinikailag stabilak és elfogadható májfunkcióval rendelkeznek
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert az M6620 (VX-970, berzosertib) mint DNS-károsodási válasz (DDR) inhibitora teratogén vagy abortív hatást okozhat; mivel az anya M6620-zal (VX-970, berzosertib) történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát M6620-zal (VX-970, berzosertib) kezelik; ezek a potenciális kockázatok a tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek, jól kontrollált betegségben, a CD4-szám és a vírusterhelés alapján, akik olyan antiretrovirális kezelésben részesülnek, amely nem tartalmaz erős CYP3A4 induktort vagy inhibitort (pl. ritonavirt, kobicisztátot, efavirenzt vagy etravirint tartalmazó kezelési rendek) engedélyezettek a vizsgálat során; Az erős CYP3A4 induktorokkal vagy inhibitorokkal kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem alkalmasak az M6620-zal (VX-970, berzosertib) való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; a rosszul kontrollált HIV-fertőzésben szenvedő betegek nem alkalmasak a halálos fertőzések fokozott kockázata miatt, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket.