Autoimmun Diabetes Accelerator Prevention Trial (adAPT)

Az adAPT egy randomizált kettős-vak, placebo-kontrollos IV. fázisú klinikai vizsgálat.

A metformin, egy engedélyezett gyógyszer, de a jelenlegi engedélyével tesztelik (off-label). A résztvevők vagy metformint (folyékony) vagy megfelelő placebót kapnak kettős vak módszerrel; sem a résztvevő, sem a vizsgálati csoport nem ismeri az elosztást.

A metformin, a vizsgálati gyógyszer csökkenti az inzulinigényt a 2-es típusú cukorbetegségben (T2D). Az AdAPT megvizsgálja, hogy a metformin csökkentheti-e az 1-es típusú cukorbetegség (T1D) kockázatának kitett gyermekek inzulinigényét. Az adAPT adaptív felépítésű, minden egyes szakasz tájékoztatja a következőt, a progresszió az előző szakaszok kimenetelétől függ. Az 1. szakasz minden résztvevőt négy hónapig metforminnak vagy placebónak tesz ki, majd zökkenőmentesen bejutnak a 2. szakaszba. Mivel azonban a toborzás 15 hónapon át tart, sok a korán felvett személyek bekerülnek a 2. szakaszba, mielőtt néhányan elérnék az 1. szakaszt. Ennek megfelelően a jegyzőkönyv és a benyújtás a 2. szakaszt is körvonalazza.

A sikeres 1. szakasz egy klinikai kimenetelű vizsgálathoz vezet (2. és 3. szakasz), amely sikeressége esetén alapjaiban változtatja meg a cukorbetegség okairól és annak megelőzésének módjáról alkotott elképzelésünket. Az 1. szakasz szükséges annak megerősítéséhez, hogy az adAPT próbatervezés megvalósítható. Az eredményértékelésre 21 hónap elteltével kerül sor. A 2. szakasz (a koncepció bizonyítása) azt vizsgálja, hogy a metformin képes-e lelassítani a cukorbetegség kialakulását. Az 1. szakasz eredményadatai lehetővé teszik a teljesítmény kiszámítását a vizsgálathoz szükséges résztvevők számának növeléséhez a 2. (és 3.) szakaszban. Javasoljuk, hogy amint a 2. szakasz teljesítményét és így a populáció számát megállapítják (kivéve ezzel a protokollal), az új résztvevők szűréssel lépnek be az 1. szakaszba, és követik a megállapított próbautat.

A cukorbetegség biológiai markereit a 2. szakasz végén, 36 hónap elteltével mérik és formálisan értékelik. A 3. stádium akkor következik be, ha a 2. szakaszban a metformin-kezelés bebizonyosodott, hogy a placebónál jobb a cukorbetegség kialakulásának lassításában. A 3. szakaszban tovább vizsgálják a cukorbetegség kialakulását a csoportok között, biológiai markerek és klinikai eredmények segítségével öt év után.

A szűrés időpontjában 5-16 év közötti (beleértve) gyermekek/serdülők, akik 25 éves koruk előtt 1-es típusú cukorbetegséggel diagnosztizáltak testvérei vagy utódai jogosultak az adAPT szűrési szakaszában való részvételre. A családokat/gyermekeket felkérik, hogy vegyenek részt a szűrésen, és a vizsgálatról meghívólevélben (a T1D beteg indexén keresztül) értesítik őket a kijelölt klinikustól/vizsgáló vezetőjüktől (PI), vagy a családorvosukon keresztül a Skót Alapellátási Kutatási Hálózaton/Klinikai Kutatáson keresztül. Hálózat (SPCRN/CRN). Ezen túlmenően a potenciális résztvevők a médiában/sajtóban és az internetes tudósítások hatására önállóan is kapcsolatba léphetnek a vizsgálati csoporttal (önhivatkozás). A levélben meghívottakat arra kérik, hogy küldjék vissza a válaszlevelet, vagy hívják fel/SMS-ben/e-mailben a vizsgálati csoportot, hogy jelezzék érdeklődésüket.

A szülők és a gyermekek életkorának megfelelő szűrési információkat biztosítanak, és írásos hozzájárulást és hozzájárulást kell kitölteni. A hozzájárulásra/hozzájárulásra csak akkor kerül sor, ha legalább 24 óra eltelt a tanulmányi információnyújtástól.

A szűrés klinikailag megfelelő helyeken történik. A szűréshez kis, nem éhgyomri vérmintára van szükség (3,5 ml). A vérminta vétele előtt a résztvevők helyi érzéstelenítést kapnak.

Ezt a mintát négy szigettel kapcsolatos antitestre teszteljük. Két vagy több antitest pozitív tesztet eredményez, míg egy vagy kevesebb negatív tesztet eredményez. Várhatóan a szűrt populáció körülbelül 5%-a mutat pozitív eredményt, és így 40%-os a cukorbetegség kockázata 5 éven keresztül, és így jogosult a vizsgálat 1. szakaszába való meghívásra. Várhatóan a szűrt emberek 95%-a negatív lesz, és részvételük lezárul (kivéve a cukorbetegség diagnózisával kapcsolatos távoli adatkapcsolatot a vizsgálatban való részvételt követő 10 éven keresztül). Az antitest-teszteket a tanulmány Bristolban (Egyesült Királyság) lévő partnerlaboratóriumában küldik el, és az eredmények 8 héten belül elérhetők.

Az antitest pozitív résztvevők/családok eredménykonzultációt és meghívást kapnak a vizsgálat beavatkozási szakaszába. A gyermekek/serdülők számára a szülők/gondviselők tájékoztatása mellett életkoruknak megfelelő adatlapokat is biztosítunk.

Ha a gyermek/serdülő és a szülő/gondviselő beleegyezik/beleegyezik az RCT fázisban résztvevővel, a következő látogatásokra kerül sor:

1. szakasz 0. hónap (M0) látogatás - körülbelül 2,5-3 óra:

Mérje meg a résztvevő magasságát, súlyát és derékbőségét. Vizelet terhességi teszt minden menstruáló nő számára. Helyi érzéstelenítést ajánlunk fel és alkalmazunk, ha a résztvevő beleegyezik. (Az érzéstelenítés értékelését követően) kanült helyeznek be a vérvételhez.

Biztonságos vérminták az éhomi glükózszint, a teljes vérkép, a májfunkció, a karbamid és az elektrolitok mérésére. A mintákat a helyi Nemzeti Egészségügyi Szolgálat (NHS) kórházak által akkreditált laboratóriumaiba küldték.

Kutatási vérminták: antitestek, immunológia, dezoxiribonukleinsav (DNS - beleegyezéssel és B12-vitamin.

Vegyes étkezési tolerancia teszt (MMTT) alapminták (inzulin, C-peptid és glükóz), majd Ensure Plus (vagy azzal egyenértékű) ital 6 ml/kg dózisban (maximum 360 ml), 30 perces időközönként 4 további vérvizsgálattal (a in situ kanül) 2 órán keresztül; Időpontok: 0, 30, 60, 90, 120 perc.

A véletlenszerű besorolásra a jogosultsági kritériumok és a biztonsági mintaeredmények PI általi felülvizsgálata után kerül sor. Ha a résztvevő nem jogosult, a résztvevőt és a szülőt tájékoztatják a nem jogosultság okáról, a résztvevő háziorvosát pedig minden klinikailag jelentős leletről (beleegyezéssel). A résztvevők vizsgálati gyógyszert (metformint vagy placebót) kapnak, és utasításokat kapnak az adagolásról és a beadásról, miután a randomizálást az M0-s vizit alkalmával végezték el.

Ha jogosult, egynél több testvér is átvizsgálható, és ha szeropozitív, akkor toborozható. A kezelés szennyeződésének elkerülése érdekében a közvetlen családtagokat ugyanabba a kezelési csoportba osztják be, ahol az első tesztelt családtag lesz az, aki véletlenszerűen kerül kiosztásra.

A szükséges vizsgálati gyógyszeradagot a résztvevő testsúlya alapján számítják ki egy adagolási algoritmus segítségével, 2,5 kg-os lépésekben, 0,5 ml pontossággal.

A kezelés megkezdésekor a metformin gyomor-intoleranciát okozhat, ezért a mellékhatások minimalizálása érdekében az első két hétben a résztvevőknek napi egyszeri 10 mg/kg-ot kell bevenniük – a céldózis felét. A gyógyszert szájon át kell beadni/bevenni.

0. hónap + 2 hét:

A kutatónővér felveszi a kapcsolatot a szülővel/résztvevővel, hogy áttekintse a tolerálhatóságot, és ha tolerálják, növelje a napi kétszeri 10 mg/kg-os adagot, és értékelje a nemkívánatos események profilját. Új írásos adagolási utasításokat adunk. Ha a résztvevő nem tolerálja az adagot, kivonják a vizsgálatból.

1. hónap látogatás - körülbelül 2,5-3 óra:

Az eljárások ugyanazok, mint az M0-nál antitestvérminta nélkül. A vizsgálati gyógyszeres kezelés napi kétszeri 20 mg/kg-os céldózisra emelkedik. A résztvevők új írásos adagolási utasításokat kapnak.

1. hónap + 1 hét:

A kutatónővér felhívja a szülőt/résztvevőt, hogy áttekintse a megnövelt dózis tolerálhatóságát és értékelje a nemkívánatos események profilját. Ha az adagot nem tolerálják, az adagjukat az előzőleg tolerált 10 mg/kg-os dózisra csökkentik, naponta kétszer, ami a vizsgálat hátralévő részében folytatódik. Lefelé titrálás esetén új, írásos adagolási utasításokat adunk.

4., 8., 12., 18. hónap (2. késői szakasz: 24, 30, 36) – körülbelül 2,5-3 óráig tart:

Az eljárások ugyanazok, mint az M0 antitestminta esetén. A klinikailag jelentős eredményeket a helyi laboratóriumi tartományok és protokoll szerint jelentik.

Az 1., 2. és 3. hónapban és 3 havonta, vagy szükség szerint a kutatónővér kapcsolatba lép a szülővel/résztvevővel a nemkívánatos események profiljának felmérése érdekében.