A hosszú hatású Cabotegravir Plus hosszú hatású rilpivirinre való átállás hatékonyságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelő vizsgálat a jelenlegi antiretrovirális kezelésből virológiailag elnyomott HIV-1-fertőzött felnőtteknél

Bevételi kritériumok:

• 18 éves vagy idősebb (vagy 19 évesnél idősebb, ha a helyi szabályozó ügynökségek előírják), a beleegyezés aláírásakor.
• A szűrést megelőzően legalább 6 hónapig megszakítás nélkül az aktuális kezelési rendet (akár a kezdeti, akár a második ARV-kezelést) kell alkalmaznia. Minden korábbi váltásnak, amelyet egyetlen gyógyszer vagy több gyógyszer egyidejű cseréjeként definiálunk, a tolerálhatóság/biztonság, a gyógyszerekhez való hozzáférés vagy a kényelem/egyszerűsítés miatt kell megtörténnie, és NEM a kezelés sikertelensége miatt történt (HIV-1 RNS ≥ 400 c/ml).
• A szűrés előtt elfogadható stabil (kezdeti vagy második) ARV-sémák közé tartozik 2 NRTI plusz: INI, kivéve az ABC/DTG/3TC (a kezdeti vagy a második CART-sémát);NNRTI (akár a kezdeti, akár a második CART-kezelés); (vagy atazanavir [ATV] fokozás nélkül) (vagy a kezdeti CART-kezelésnek kell lennie, vagy egy korábbi osztályon belüli váltás megengedett a biztonság/tolerálhatóság miatt) A HIV kezelésére használt gyógyszer(ek) hozzáadása, eltávolítása vagy cseréje a gyógyszer antiretrovirális tulajdonságai alapján változást jelent az ART-ban, a következő korlátozott kivételekkel: Az ART-gyógyszerek vagy emlékeztető szerek összetételében bekövetkezett történelmi változások nem jelentik az ART-kezelési rend változását, ha az adatok hasonló expozíciót és hatékonyságot támasztanak alá, és a változásnak legalább 3 hónappal a szűrés előtt volt; Az NRTI korábbi perinatális alkalmazása, ha folyamatban lévő HAART-on kívül adják, nem tekinthető az ART-kezelés megváltoztatásának; Ugyanazon gyógyszer adagolási sémájának napi kétszeriről napi egyszerire történő megváltoztatása nem tekinthető az ART-sémában bekövetkezett változásnak, ha az adatok hasonló expozíciót és hatékonyságot támasztanak alá.
• A szűrést megelőző 12 hónapban legalább két plazma HIV-1 RNS mérésének dokumentált bizonyítéka <50 c/ml: egy a 6-12 hónapos ablakban, egy pedig a szűrést megelőző 6 hónapon belül;
• Plazma HIV-1 RNS <50 c/ml szűréskor;

• Egy női alany akkor vehet részt a részvételen, ha nem terhes (amint azt negatív szérum humán koriongonadotropin (hCG) teszt igazolja a szűréskor és negatív vizelet hCG teszt a véletlenszerű besorolásnál), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy fennáll. :

  1. Nem szaporodási potenciál meghatározása: Premenopauzás nőstények, akiknél a következők valamelyike ​​van: Dokumentált petevezeték lekötés; Dokumentált hiszteroszkópos petevezeték elzáródási eljárás követéssel; a kétoldali petevezeték elzáródás megerősítése; Méheltávolítás; Dokumentált kétoldali petefészek-eltávolítás; A posztmenopauzális definíció szerint 12 hónapos spontán amenorrhoea [kérdéses esetekben vérminta a menopauzának megfelelő tüszőstimuláló hormon (FSH) és ösztradiol szintjével egyidejűleg. A hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nőknek, akiknek a menopauza állapota kétséges, a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek egyikét kell alkalmazniuk, ha folytatni kívánják a HRT-t a vizsgálat során. Ellenkező esetben le kell állítani a HRT-t, hogy a vizsgálatba való felvétel előtt megerősíthessék a posztmenopauzális állapotot.
  2. szaporodási potenciált, és elfogadja a Reproduktív potenciállal rendelkező nőstények terhességének elkerülésére szolgáló rendkívül hatékony módszerek módosított listájában felsorolt ​​lehetőségeket a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 30 nappal, és az első adagot megelőző 30 napig. vizsgálati gyógyszeres kezelés a vizsgálat során, és legalább 30 napig az összes orális vizsgálati gyógyszer abbahagyása után, és legalább 52 hétig a CAB LA és RPV LA abbahagyása után. A vizsgáló felelős azért, hogy az alanyok megértsék, hogyan kell megfelelően használni ezeket a fogamzásgátlási módszereket.
• Képes aláírt, tájékozott hozzájárulást adni, amely magában foglalja a hozzájárulási űrlapon felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását. A jogosult alanyoknak vagy törvényes gyámjaiknak (és helyi hozzátartozóknak) alá kell írniuk egy írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot, mielőtt bármilyen, a protokollban meghatározott értékelést végeznének. Azon alanyok felvétele, akik nem tudnak közvetlen, tájékozott beleegyezést adni, nem kötelező, és a helyi jogi/szabályozási követelményeken és a protokolleljárások helyszíni megvalósíthatóságán alapulnak.
• A Franciaországban beiratkozott alanyoknak társadalombiztosítási kategóriához kell tartozniuk, vagy annak kedvezményezettjének kell lenniük.
• A vizsgálatban részt vevő valamennyi alanynak tanácsot kell kapnia a biztonságosabb szexuális gyakorlatokról, beleértve a hatékony barrier módszerek (pl. férfi óvszer) használatát és előnyeit/kockázatait, valamint a HIV-nek egy nem fertőzött partnerre való átvitelének kockázatát.

Kizárási kritériumok:

• A szűrést megelőző 6 hónapon belül és az 50 c/mL alá igazolt szuppressziót követően a jelenlegi ART-kezelés során bármely plazma HIV-1 RNS-mérés ≥50 c/ml
• A szűrést megelőző 6-12 hónapos időszakon belül, és a igazolt, 50 c/mL alá csökkentett szuppresszió után bármely plazma HIV-1 RNS-mérés >200 c/ml, vagy 2 vagy több plazma HIV-1 RNS mérés ≥50 c/ml
• Bármilyen kábítószer-szünet az első HIV ART megkezdése és a szűrést megelőző 6 hónap között, kivéve azokat a rövid időszakokat (kevesebb, mint 1 hónap), amikor az összes ART-t leállították tolerálhatósági és/vagy biztonsági aggályok miatt
• Bármilyen másodvonalbeli kezelésre való áttérés, amelyet egyetlen gyógyszer vagy több gyógyszer egyidejű megváltoztatásaként határoznak meg a terápia virológiai sikertelensége miatt (megerősített plazma HIV-1 RNS-mérésként ≥400 c/ml a kezdeti szuppresszió után <50 c/ ml-t az első vonalbeli HIV-terápia során)
• Abakavir/dolutegravir/lamivudin (ABC/DTG/3TC), mint jelenlegi ART-kezelés
• A kórelőzményben olyan kezelési rendet alkalmaztak, amely csak egyszeri NNRTI-kezelést tartalmaz (még ha csak a szülés előtti kezelésre is), vagy csak egyszeri vagy kettős NRTI-kezelést tartalmaz a CART megkezdése előtt
• Azok az alanyok, akik jelenleg részt vesznek bármely más intervenciós vizsgálatban, vagy várhatóan kiválasztják őket
• Olyan nők, akik terhesek, szoptatnak, terhességet terveznek vagy szoptatnak a vizsgálat alatt
• Bármilyen bizonyíték aktív Betegségmegelőzési és Betegségmegelőzési Központ (CDC) 3. stádiumú betegségére [CDC, 2014], kivéve a bőr Kaposi-szarkómát, amely nem igényel szisztémás terápiát, és a korábbi vagy jelenlegi CD4 sejtszám kevesebb, mint 200 sejt/mm^3
• Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek
• Bármilyen már meglévő fizikai vagy mentális állapot (beleértve a szerhasználati zavart is), amely a vizsgáló véleménye szerint akadályozhatja az alanynak az adagolási ütemterv és/vagy a protokoll értékeléseinek betartását, vagy amely veszélyeztetheti az alany biztonságát.
• Azok az alanyok, akikről a vizsgáló megállapította, hogy nagy a görcsrohamok kockázata, beleértve az instabil vagy rosszul kontrollált görcsrohamban szenvedő alanyokat. Ha a vizsgálatvezető úgy véli, hogy a roham megismétlődésének kockázata alacsony, akkor mérlegelhető olyan alany felvétele, akinek a kórtörténetében görcsroham szerepel. A kórelőzményben szereplő összes rohamot meg kell beszélni a Medical Monitorral a felvétel előtt
• Minden alanyt szifiliszre (rapid plasma reagin [RPR]) szűrnek. A kezeletlen szifiliszfertőzésben szenvedő alanyok, akiket pozitív RPR-ként határoztak meg, a kezelés egyértelmű dokumentálása nélkül, nem tartoznak bele. Azok az alanyok, akiknek szerofast RPR eredménye (reaktív nemtreponemális szifilisz teszt tartósan fennáll) annak ellenére, hogy az anamnézisben megfelelő kezelést kapott, és nincs bizonyíték az ismételt expozícióra, a Medical Monitorral folytatott konzultációt követően jelentkezhetnek be. A pozitív RPR-teszttel rendelkező és nem kezelt alanyok a szifilisz antibiotikumos kezelésének befejezése után legalább 30 nappal újra szűrhetők
• Olyan alanyok, akik a nyomozó megítélése szerint jelentős öngyilkossági kockázatot jelentenek. Az öngyilkossági kockázat értékelése során figyelembe kell venni az alany közelmúltbeli öngyilkos viselkedését és/vagy öngyilkossági gondolatait.
• Az alanynak tetoválása vagy más dermatológiai állapota van a farizom felett, ami megzavarhatja az injekció beadásának helyén fellépő reakciók értelmezését
• A hepatitis B vírus (HBV) fertőzés bizonyítéka a Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg), a hepatitis B magantitest (anti-HBc), a hepatitis B felszíni antitest (anti-HBs) és a HBV DNS szűrése során végzett vizsgálatok eredményei alapján, az alábbiak szerint :•A HBsAg-re pozitív alanyok kizárva;
• Az anti-HBs-re negatív, de az anti-HBc-re pozitív (negatív HBsAg-státusz) és a HBV DNS-re pozitív alanyok kizárásra kerülnek.
• A krónikus hepatitis C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő tünetmentes egyének nem zárhatók ki, azonban a vizsgálóknak gondosan fel kell mérniük, hogy szükség van-e a HCV fertőzésre specifikus kezelésre; ki kell zárni azokat az alanyokat, akiknél 12 hónapon belül várhatóan HCV-kezelésre lesz szükség. (A vizsgálat során a HCV-kezelés a 48. hét után engedélyezhető, az orvosi monitorral folytatott konzultációt követően) A HCV-együttes fertőzésben szenvedő alanyok beléphetnek a 3. fázisú vizsgálatokba, ha: A májenzimek megfelelnek a belépési kritériumoknak; A HCV-betegség megfelelő feldolgozáson esett át, és nem előrehaladott, és nem igényel kezelést a 48. heti vizit előtt. A szűrés során a HCV-vel egyidejűleg fertőzött alanyokkal kapcsolatos további információknak (amennyiben rendelkezésre állnak) tartalmazniuk kell bármely májbiopszia, Fibroscan, ultrahang vagy egyéb fibrózisvizsgálat eredményeit, a cirrhosis vagy más dekompenzált májbetegség anamnézisét, a korábbi kezelést és a HCV időzítését/tervét. kezelés. Abban az esetben, ha a friss biopsziás vagy képalkotó adatok nem állnak rendelkezésre, vagy nem meggyőzőek, a Fib-4 pontszámot használják a jogosultság ellenőrzésére: A Fib-4 pontszám > 3,25 kizáró; Az 1,45-3,25 közötti Fib-4 pontszámok orvosi monitorozást igényelnek. Fibrosis 4 Score Formula:( Életkor x AST ) / ( Thrombocyta x ( sqr [ ALT ])
• Instabil májbetegség (amelyet a következők bármelyike ​​határoz meg: ascites, encephalopathia, coagulopathia, hypoalbuminémia, nyelőcső- vagy gyomorvarix, vagy tartós sárgaság vagy cirrhosis), ismert epeúti rendellenességek (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket vagy egyéb módon stabil) krónikus májbetegség a vizsgáló értékelése szerint)
• Májcirrhosis anamnézisében hepatitis vírus okozta társfertőzéssel vagy anélkül.
• Folyamatos vagy klinikailag jelentős hasnyálmirigy-gyulladás
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, amelyet a pangásos szívelégtelenség, a tünetekkel járó aritmia, angina/ischaemia, koszorúér bypass műtét (CABG) vagy perkután transzluminális koszorúér angioplasztika (PTCA) vagy bármely klinikailag jelentős szívbetegség anamnézisében/bizonyítékaiban határoznak meg
• Folyamatos rosszindulatú daganatok, kivéve a Kaposi-szarkómát, a bazálissejtes karcinómát vagy a reszekált, nem invazív bőrlaphámrákot vagy a cervicalis intraepiteliális neopláziát; egyéb lokalizált rosszindulatú daganatok esetén a vizsgáló és a vizsgálati orvosi monitor megállapodása szükséges az alany véletlen besorolás előtti felvételéhez
• Minden olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását, vagy az alany képtelenné teheti a vizsgálati gyógyszeres kezelést.
• Allergia vagy intolerancia anamnézisében vagy jelenléte a vizsgált gyógyszerekkel vagy azok összetevőivel vagy az osztályukba tartozó gyógyszerekkel szemben. Ezen túlmenően, ha a PK mintavétel során heparint használnak, nem szabad olyan személyeket bevonni, akiknek a kórtörténetében heparinérzékenység vagy heparin által kiváltott thrombocytopenia szerepel.
• Jelenlegi vagy várható krónikus antikoaguláns szükséglet, kivéve az alacsony dózisú acetilszalicilsav (≤325 mg) alkalmazását.
• Az elsődleges rezisztenciára vonatkozó bármely bizonyíték, amely bármely jelentősebb ismert INI- vagy NNRTI-rezisztenciával összefüggő mutáción alapul, kivéve a K103N-t (International AIDS Society [IAS]-USA, 2015), bármely korábbi rezisztencia teszt eredménye alapján.
• Bármilyen igazolt 4. fokozatú laboratóriumi eltérés. A szűrési szakaszban egyszeri megismétlés megengedett az eredmény ellenőrzésére
• Bármilyen akut laboratóriumi eltérés a szűrés során, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná az alany részvételét egy vizsgált vegyület vizsgálatában
• Az alany becsült kreatin-clearance-e <50 ml/perc per 1,73 m^2 a CKDEPI módszerrel
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≥3 × ULN Expozíció kísérleti gyógyszerrel vagy kísérleti vakcinával vagy 30 napon belül, a vizsgált szer 5 felezési idején belül, vagy a vizsgált szer biológiai hatásának kétszeresén belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálat előtt. A tanulmány 1. napja;
• Kezelés a következő szerek bármelyikével a szűrést követő 28 napon belül: sugárterápia; citotoxikus kemoterápiás szerek; tuberkulózis terápia az izoniazid kivételével (isonicotinylhydrazid,INH); véralvadásgátló szerek; Immunmodulátorok, amelyek megváltoztatják az immunválaszt, például krónikus szisztémás kortikoszteroidok, interleukinok vagy interferonok. Megjegyzés: A rövid távú (pl. ≤21 nap) szisztémás kortikoszteroid kezelés; helyi, inhalációs és intranazális kortikoszteroidok vehetők igénybe.
• Kezelés HIV-1 immunterápiás vakcinával a szűrést követő 90 napon belül
• Kezelés bármely szerrel, kivéve a fent engedélyezett elismert ART-t, amely dokumentált HIV-1 elleni aktivitást mutat a vizsgálat 1. napjától számított 28 napon belül
• Torsade de Pointes-szal kapcsolatos gyógyszerek alkalmazása.
• Etravirin (ETR) jelenlegi vagy korábbi kórtörténete
• A tipranavir/ritonavir vagy a fozamprenavir/ritonavir jelenlegi alkalmazása
• Olyan alanyok, akik tiltott gyógyszert kapnak, és nem akarnak vagy nem tudnak más gyógyszerre váltani.