A raltegravir alapú antiretrovirális terápia hatékonysága HIV-HCV-vel egyidejűleg fertőzött májtranszplantált betegeknél (RAL-LT-HIV)

A kombinált antiretrovirális terápia (cART) megjelenésével az 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek tovább élnek, és a szerzett immunhiányos szindrómától eltérő betegségekben halnak meg.

Bár a májátültetés (LT) kimenetele a HIV-vel és hepatitis C vírussal (HCV) egyidejűleg fertőzött recipienseknél gyengébb volt, mint a HIV-negatív recipienseknél a HAART előtti korszakban, az újabb bizonyítékok összehasonlítható eredményeket mutattak mindkét populációban [Roland ME (2006). ), Terrault N (2012)]. Jelenleg az LT biztonságosan elvégezhető kiválasztott HIV-1-fertőzött betegeknél [Miro JM (2012)]. Számos probléma azonban továbbra is fennáll a betegek kiválasztásával, a posztoperatív kezeléssel, a poszt-LT HCV kiújulásának kezelésével, valamint az antiretrovirális és immunszuppresszív szerek közötti kölcsönhatásokkal kapcsolatban. A transzplantáció utáni időszakban a legfontosabb kihívás az immunszuppresszív és az antiretrovirális gyógyszerek, különösen a ritonavirrel megerősített HIV proteáz inhibitorok (PI-k) közötti farmakokinetikai kölcsönhatások kezelése, amelyek az allograft kilökődésének és a gyógyszertoxicitásnak nagyobb kockázatával járnak [van Maarseveen EM (2012) ].

A kalcineurin-inhibitorok (például takrolimusz vagy ciklosporin A) szintjének gyakori monitorozása szükséges, ha HIV-fertőzött SOT-recipienseknél PI-ket vezetnek be vagy abbahagynak, mivel ezek erős CYP450 inhibitorok.

Ezenkívül a PI-k befolyásolhatják a kortikoszteroidok és az mTOR-gátlók farmakokinetikáját. Ezzel szemben a nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI), amelyeket szintén gyakran használnak a HAART-sémákban, CYP450 induktorok, és csökkenthetik a kalcineurin-inhibitorok szérumszintjét, ami azt eredményezi, hogy az allograft kilökődésének megelőzése érdekében dózisukat növelni kell. A raltegravir (RAL) az első klinikai gyakorlatban engedélyezett HIV-1 integráz inhibitor [Powderly WG (2010)]. Nagyon hatékonynak és jól tolerálhatónak bizonyult a III. fázisú klinikai vizsgálatok során többszörösen korábban már HIV-fertőzött betegeken, valamint kezdeti terápiaként korábban még nem kezelt betegeknél [Powderly WG (2010)]. A RAL elsősorban a májban metabolizálódik az UDP-glükuronozil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) izoenzim által közvetített glükuronidáció révén, bár kis százaléka a vesén keresztül ürül [Kassahun K (2007), Brainard DM (2011)]. A RAL nem a CYP450 szubsztrátja, és nem indukálja és nem is gátlója a fő CYP450 enzimeknek vagy a P-glikoprotein által közvetített transzportnak. Kedvező farmakokinetikai profilt mutattak ki HIV-fertőzött LT-recipienseknél, akiket RAL-lal és kalcineurin-gátlókkal (ciklosporin, takrolimusz), mTOR-gátlókkal és kortikoszteroidokkal együtt kezeltek [van Maarseveen EM (2012), Tricot L (2009)], ami azt jelzi, hogy RAL valószínűleg jól tolerálható és hatékony HIV-fertőzött SOT-recipienseknél [Tricot L (2009)]. A Barcelonai Kórház Klinika (Spanyolország) előzetes adatai arra utalnak, hogy nincs klinikailag jelentős PK kölcsönhatás a RAL és a mikofenolsav (MPA), egy másik széles körben használt immunszuppresszáns között [Miro JM et al. (2011)]. Ezenkívül a RAL-nak kevés kölcsönhatása van a hepatitis C elleni új közvetlen hatású ágensekkel (DAA), amelyek a transzplantáció utáni időszakban alkalmazhatók a HCV kiújulásának kezelésére. A HIV-HCV-vel egyidejűleg fertőzött, SOT-n átesett betegek számára a legmegfelelőbb antiretrovirális kezelési rendet nem határozták meg. Megfontolandó lehet azonban a proteázgátlók vagy az NNRTI-alapú sémák RAL-alapú kezelésre váltása a transzplantáció idején.

Populáció: Többközpontú kohorsz-vizsgálat 271 egymást követő HIV-HCV koinfektált betegen, akik 2002 és 2012 között LT-n estek át 23 spanyolországi központban, akiket 2016 januárjáig prospektívan követtek nyomon. A vizsgálat 2006-ban kezdődött, és a 2002 és 2005 között LT-n átesett betegek esetében az információkat visszamenőlegesen gyűjtötték össze, és minden résztvevőt 2016 januárjáig követtek.

Az antiretrovirális kezelést a betegekért felelős orvosok végezték legjobb klinikai megítélésük alapján. Ezért ez nem klinikai vizsgálat. A HIV-HCV-vel együtt fertőzött LT recipiensek 52 százalékát (142) kezelték LT után RAL plusz 2 nukleozid reverz transzkriptáz gátlóval (NRTI) [lamivudin (3TC) vagy emtricitabin. (FTC) plusz abakavir (ABC) vagy tenofovir (TDF)] [1. csoport], és a résztvevők 48%-át (129) más ART kezeléssel kezelték, beleértve az erősített PI-t vagy NNRTI-ket [2. csoport].

Klinikai eredmények és mérések:

1. HIV-vel kapcsolatos: plazma RNS HIV vírus rebound előfordulása, CD4+ T-sejtek szintje, opportunista fertőzések előfordulása LT után a 48., 96.132. és 240. héten;
2. LT-vel kapcsolatos: akut vagy krónikus kilökődés (biopsziával igazolt), máj-újratranszplantáció vagy halálozás előfordulása a 48., 96., 132. és 240. héten.
3. HCV-vel kapcsolatos: az F3/F4 progresszió incidenciája (májbiopsziával vagy májelaszográfiával diagnosztizálva), a májcirrhosis klinikai dekompenzációja a 48., 96.132. és 240. héten vagy a plazma RNS HCV kiújulása és a DAA-alapú HCV-kezelés eredménye (12 hetes tartós) virológiai válasz [SVR12]);

Minden eredményt össze kell hasonlítani az 1. és a 2. csoport között.

A klinikai értékelést, a laboratóriumi vizsgálatokat (beleértve a ciklosporin és a takrolimusz szérumszintjét), a CD4/CD8 alcsoportokat és a plazma RNS HIV vírusterhelést 12 hetente gyűjtöttük 144 hetente a rutin klinikai gyakorlatnak megfelelően.

• A tanulmányok kezdete: 2017. január 1
• A tanulmány befejezési dátuma: 2017. július 31
• Első beteg: 2002. január 1
• Utolsó beteg távozása: 2012. november 31
• A jelentkezési időszak már lezárult 2011.12.31.
• Folyamatos aktív nyomon követés. Utolsó látogatás: 2016. január.

Az aktuális elemzés tervezett időtartama: 6 hónap (3 hónap: adatgyűjtés; 2 hónap: adatkezelés és elemzés; 1 hónap: kéziratkészítés).

Az egyszerű méretet a két elsődleges végpont (akut vagy krónikus kilökődés incidenciája a 48. héten és halálozás a teljes követési időszak alatt) és a barcelonai kórházi klinikán szilárd szervátültetésen átesett HIV-fertőzött recipienseknél megfigyelt előzetes adatok alapján számították ki. Spanyolország [Manzardo C et al. (2015)]. Elfogadva a 0,05-ös alfa-kockázatot egy kétoldalú tesztben az 1. csoportban 142, a 2. csoportban 129 alanyal, a két elsődleges végpont statisztikai ereje: 81%, a krónikus vagy akut kilökődés 25%-ára számítva a 48. héten. 1. csoport és 41% a 2. csoportban; és 98%, az 1. csoportban a halálozás 13%-ára, a 2. csoportban pedig 33%-ra számít a teljes követés végén.

A kategorikus változók gyakorisága (százalék) lesz kifejezve. A folytonos változókat átlag ± szórás vagy medián [interkvartilis tartomány] formájában fejezzük ki, normál vagy nem normális eloszlás szerint. Negatív binomiális vagy Poisson-regressziót kell végrehajtani, hogy összehasonlítsák az eredmények előfordulását az érdeklődésre számot tartó csoportokban. A CD4+ T-sejtek szintjének összehasonlításához az érdeklődésre számot tartó csoportokban lineáris regressziót végzünk. Minden statisztikai elemzés a Stata 13-as verziójával (StataCorp. 2013. Állapot: 13. kiadás. Statisztikai szoftver. College Station, TX: StataCorp LP).