A limfocita dihidropirimidin-dehidrogenáz DPD enzimatikus aktivitása a vérben, mint prediktív és prognosztikus faktor az első vagy második metasztatikus vonalban lévő emésztőrákos betegeknél (DPD DIG)

A közel hatvan éve használt 5-fluorouracil (5-FU) a legrégebbi emésztőrendszeri rákos megbetegedések kezelésére felírt gyógyszer, és még ma is a legtöbbször felírt gyógyszer az emésztőszervi rák kezelésére. Az 5-FU az antimetabolitok osztályába tartozik. Az 5-FU-nak van egy orális prekurzora, amely jelenleg elérhető és emésztőrendszeri rák kezelésére használatos: a Xeloda® (kapecitabin).

A probléma az, hogy a fluor-pirimidinek 80%-ban 5-fluor-5,6-dihidrouracillá (5-FUH2) metabolizálódnak egy kulcsenzim: a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) által. Ennek az enzimnek az aktivitása egyének közötti variabilitást mutat, részben genetikai tényezőkkel [1]. Bőséges irodalom már kimutatta, hogy ennek az enzimnek a csökkenése az 5-FU felezési idejének növekedését eredményezi. Így a DPD-aktivitás hiányában szenvedő betegeknél fennáll a kemoterápia túlzott expozíciójának kockázata ebben az osztályban, és ennek következtében megnövekszik az akut, korai és súlyos toxicitás kockázata.

Az 1990-es évek óta számos szerző kimutatta, hogy az 5 FU plazmakoncentrációjában az egyének közötti jelentős eltérések vannak bolus [5] vagy folyamatos infúzió [6] után. Az 5FU plazmakoncentrációjának ezen változásai valószínűleg a DPD aktivitásával kapcsolatos 5-FU katabolizmus variabilitással állnak összefüggésben.

Azt is kimutatták, hogy összefüggés van az 5FU plazmaszintje, a tumorválasz és a toxicitás között [7, 8]. Egy III. fázisú vizsgálat kimutatta, hogy jelentős hatást gyakorolt ​​a válaszadási arányra (33,7%) VS 18,3%) p = 0,004, ha az 5-FU dózisait az 5-FU plazmaszintjéhez igazították a testfelülethez viszonyítva [9]. A medián túlélés 16 hónap volt a kontroll karban, szemben a 22 hónap a kísérleti karon (P = 0,08), a súlyos, 3-4. fokozatú toxicitás statisztikailag emelkedett a kontroll karban (p = 0,03). Az 5-FU dózisának a testfelszínhez való hozzáigazítása, ahogyan azt manapság teszik, végül is nem elegendő a reprodukálható plazmakoncentrációk eléréséhez az anyagcsere egyének közötti, a DPD aktivitásával összefüggő variabilitása miatt.

Ezek az adatok arra utalnak, hogy a DPD-aktivitás a plazmakoncentráció módosítása révén a fluor-pirimidin válasz prediktív tényezője és egyben prognosztikai faktor is lehet. Tudomásunk szerint nincs olyan tanulmány, amely közvetlen összefüggést mutatott volna ki a DPD aktivitása, a tumorválasz és a túlélési hatás között. Nemrég Chamorey és társai. [10] kimutatta, hogy a DPD enzimaktivitás magas szintje (> 0,30 nmol/perc/mg fehérje) szignifikánsan korrelált az alacsonyabb teljes túléléssel és a progressziómentes túléléssel. Ez 130, fluor-pirimidinekkel kezelt beteg retrospektív elemzése volt, tekintet nélkül a primitív tumorra (emésztőrendszer, emlő, fül-orr-gégészet).

Ezek a jelentőségük ellenére bemutatott eredmények egy retrospektív vizsgálat eredménye, amely legalább szelekciós torzításnak van kitéve. Ezért fontosnak tűnt egy prospektív tanulmány elkészítése, amelynek középpontjában az emésztőrendszeri rák áll. A prospektív természet korlátozza a szelekciós torzítást és az emésztőrendszeri rákos megbetegedések korlátozását, amelyekben a fluor-pirimidinek a fő funkciójuk, és korlátozza a zavaró torzításokat. A palliatív kemoterápia első és második vonalának kiválasztása növeli a vizsgált populációt és ezáltal a statisztikai elemzés erejét.

Ha a kezdeti eredmények megerősítést nyernek, ez lehetővé teszi, hogy a DPD-t új szemszögből közelítsük meg, és ösztönözni fogja a többközpontú, ellenőrzött prospektív tanulmányokat az Antoine-Lacassagne központtal, mint nemzeti támogatóval.

Vizsgálatunk során úgy döntöttünk, hogy a DPD aktivitását egy enzimatikus rádiótechnikával értékeljük, amely közvetlenül értékeli az enzim aktivitását a vér limfocitáiban, amely az eredeti és a legrégebbi technika.