INCB039110 dabrafenibbel és trametinibbel kombinációban BRAF-mutáns melanomában és más szilárd daganatokban szenvedő betegeknél.

Bevételi kritériumok:

• A dózisemelési fázishoz: A betegeknek szövettanilag megerősített BRAF-mutáns (V600E/K) rosszindulatú daganatot kell kapniuk (molekulárisan Cobas-teszttel vagy egy hasonló, az FDA által jóváhagyott vizsgálattal (a kivételeket lásd alább*)), amely metasztatikus vagy nem reszekálható. és tolerálta a korábbi BRAF- vagy BRAF- és MEK-gátló (BRAF-célzott) terápiát, vagy korábban nem kapott BRAF-célzott terápiát, és amelyekre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések.
• Ha a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban végzett vizsgálat nem az FDA által jóváhagyott módszert használta, a vizsgálattal kapcsolatos információkat jóváhagyás céljából át kell adni az általános vezető vizsgálónak (PI). (Az FDA által jóváhagyott tesztek a BRAF V600 mutációira melanomában a következők: THxID BRAF Detection Kit és Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• A dózis-kiterjesztési fázishoz: A betegeknek szövettanilag megerősített BRAF-mutáns (V600E/K) melanómával kell rendelkezniük (molekulárisan Cobas-teszttel vagy egy hasonló, az FDA által jóváhagyott vizsgálattal (a kivételeket lásd alább*) igazolva), amely metasztatikus vagy nem reszekálható. és tolerálta a korábbi BRAF- vagy BRAF- és MEK-gátló (BRAF-célzott) terápiát teljes dózisban, vagy korábban nem kapott BRAF-célzott terápiát.
• Ha a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban végzett vizsgálat nem az FDA által jóváhagyott módszert használta, a vizsgálattal kapcsolatos információkat jóváhagyás céljából át kell adni az általános vezető vizsgálónak (PI). (Az FDA által jóváhagyott tesztek a BRAF V600 mutációira melanomában a következők: THxID BRAF Detection Kit és Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).
• A betegeknek RECIST-szel mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) legalább 20 mm-nél, hagyományos technikákkal vagy ≥10 mm spirális CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.
• A betegek tetszőleges számú korábbi terápiát kaphattak. Minden korábbi szisztémás rákellenes kezeléssel összefüggő toxicitásnak kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie az 1-es fokozattal a nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumok 4. verziója (CTCAE 4.0 verzió; NCI, 2009) szerint a beiratkozás időpontjában. Ez nem foglalja magában az alopeciát és a 2. fokozatú vagy annál alacsonyabb perifériás neuropátiát.
• Életkor ≥18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatok az INCB039110 dabrafenibbel és trametinibbel kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• ECOG teljesítmény állapota ≤1 (Karnofsky ≥70%, lásd A függelék).
• A vizsgáló véleménye szerint 3 hónapnál hosszabb várható élettartam.

• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Leukociták (WBC) ≥3000/uL
  • abszolút neutrofilszám ≥1500/uL
  • hemoglobin > 9 g/dl (a betegeket erre a szintre lehet transzfundálni)
  • vérlemezkék ≥ 100 000/uL
  • összbilirubin < 1,5 x a normál intézményi felső határ VAGY > 1,5 x a normál intézményi felső határ megengedett, ha a direkt bilirubin a normál tartományon belül van.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x a normál intézményi felső határa
  • PT/INR és PTT < 1,3 x ULN1
  • Szérum kreatinin ≤1,5 ​​mg/dl VAGY kreatinin clearance ≥50 ml/perc/1,73 m2
  • Kálium >3 és <5,5 mmol/l
  • Magnézium >1,2 és <2,5 mg/dl
• 1 Az antikoaguláns terápiás szintjei megengedettek, ha klinikailag indokolt, a 3.2.15. szakasz szerint. Így a PT/INR >1,3 lehet, ha terápiásan antikoaguláns.
• Az INCB039110, a dabrafenib és a trametinib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek a regisztrációt megelőző 14 napon belül negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük, és bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába (barrier fogamzásgátlási módszer, vagy absztinencia; a hormonális fogamzásgátlás gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások miatt nem megengedett amely hatástalanná teheti a hormonális fogamzásgátlókat) a regisztrációt megelőző 14 nappal, a teljes kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Állatkísérletek alapján az is ismert, hogy a dabrafenib károsíthatja a spermiumot termelő szövetet. Ennek következtében a spermiumok alakja és mérete rendellenes lesz, és meddőséghez vezethet, amely visszafordíthatatlan lehet.
• A fogamzóképes korú nőpartnerrel rendelkező férfiaknak vagy korábban vazektómián kellett átesnie, vagy bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába. Ezen túlmenően azoknak a férfi alanyoknak (beleértve azokat, akiket vazectomizáltak), akiknek partnerei terhesek vagy terhesek lehetnek, bele kell egyezniük az óvszer használatába a vizsgálat idejére és a terápia befejezését követő 4 hónapig.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert, és nem lehetnek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességek, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesültek (késleltetett toxicitású kemoterápia, kiterjedt sugárterápia, immunterápia, biológiai terápia vagy vakcinaterápia) az 1. ciklus 1. napját megelőző utolsó 3 hétben. A betegek dabrafenibet és trametinibet kaphatnak a terápia megkezdése kimosási időszak nélkül az 1. ciklus 1. napja előtt. Az adagolás a protokollban meghatározott dózisszintekre változik az 1. ciklus 1. napján
• A betegek nem részesülhetnek előzetesen JAK1 gátló kezelésben.
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak. Azok a betegek, akik a regisztrációt megelőző 28 napon vagy 5 felezési időn belül (minimum 14 napon belül) vettek be vizsgálati gyógyszert, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
• Azok a betegek, akiknek anamnézisében RAS-mutáció-pozitív daganat szerepel, nem alkalmasak a jelenlegi vizsgálat időtartamától függetlenül. Leendő RAS-teszt nem szükséges. Ha azonban ismertek a korábbi RAS-tesztek eredményei, akkor azokat fel kell használni a jogosultság értékelése során.
• A betegeknek nem lehetnek klinikai bizonyítékai a gerincvelő-kompressziót okozó leptomeningealis vagy agyi áttétekre, amelyek tüneti, kezeletlenek, nem stabilak az 1. ciklus 1. napja előtt legalább 4 hétig (képalkotással dokumentálni kell), vagy kortikoszteroidra van szükség a metasztázisokkal kapcsolatos kezeléshez. tünetek. Azok az alanyok, akik az 1. ciklus 1. napja előtt legalább 2 hétig nem szedtek kortikoszteroidokat, vagy az 1. ciklus 1. napja előtt több mint 1 hónapig stabil napi ≤10 mg prednizon ekvivalens dózisban részesülnek. Az alanyoknak az 1. ciklus 1. napja előtt több mint 4 hétig nem kell szedniük enzimindukáló görcsoldó szereket.
• Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciók, amelyek az INCB039110-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, dabrafenibnek vagy trametinibnek, vagy segédanyagoknak vagy dimetil-szulfoxidnak (DMSO) tulajdoníthatók.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív súlyos fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, a kontrollálatlan cukorbetegséget vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az INCB039110, a dabrafenib és a trametinib teratogén vagy abortív hatást fejthet ki. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya vizsgálati gyógyszerekkel való kezelése után, a szoptatást fel kell függeszteni, mielőtt az anyát a vizsgálati gyógyszerekkel kezelnék.
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás anamnézisében.
• Azok a betegek, akikről ismert, hogy HIV-pozitív betegek és kombinált antiretrovirális terápiában részesülnek, nem jogosultak a vizsgálati gyógyszerekkel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.
• A vizsgálatban szereplő vizsgálati javallaton kívüli egyéb rosszindulatú daganat anamnézisében a vizsgálatba való felvételt követő 5 éven belül. Nem vonatkozik azokra az alanyokra, akiknél a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, felületes hólyagrák, in situ méhnyakrák, in situ emlőrák vagy más in situ rák sikeres végleges reszekciója esett át.

• A retina véna elzáródása (RVO) vagy a retina pigment epiteliális leválása (RPED) anamnézisben vagy jelenlegi bizonyítékokban/kockázatban:

  • RVO vagy RPED anamnézisében, vagy RVO-ra vagy RPED-re hajlamosító tényezők (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, kontrollálatlan szisztémás betegség, mint például magas vérnyomás, diabetes mellitus, vagy a kórtörténetben szereplő hiperviszkozitás vagy hiperkoagulabilitási szindróma).
  • Látható retina patológia szemészeti vizsgálattal értékelve, amely az RVO vagy az RPED kockázati tényezőjének tekinthető, például új látóideglemez köpölyözés, új látótér-hibák bizonyítéka és 21 Hgmm feletti szemnyomás.

• A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

  • A szívfrekvenciára korrigált QT-intervallum a Bazett-képlet alapján QTcB ≥460 msec a vizsgálat előtti kiindulási, egyszeri 12 elvezetéses EKG-n.
  • Jelenlegi klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban (kivétel: a regisztráció előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek jogosultak).
  • A regisztrációt megelőző 6 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés anamnézisében.
  • Jelenlegi ≥ II. osztályú pangásos szívelégtelenség kórtörténete vagy bizonyítéka a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint
  • A kezelésre nem reagáló hipertónia a 140 Hgmm feletti szisztolés és/vagy a 90 Hgmm feletti diasztolés vérnyomás, amely nem szabályozható antihipertenzív kezeléssel. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében nem szerepelt magas vérnyomás, és akiknek a vizsgálat előtti kiindulási vérnyomása >140 Hgmm szisztolés és/vagy diasztolés >90 Hgmm, legalább 1 perccel később egy második leolvasást kell végezni, a két érték átlagolásával a végső BP eléréséhez. mérés.
  • A szívbillentyűk kóros morfológiája (≥2. fokozat) echokardiogrammal dokumentált (1. fokú rendellenességekkel [azaz enyhe regurgitációval/szűkülettel] szenvedő alanyok bevihetők a vizsgálatba). Mérsékelt billentyűmegvastagodásban szenvedő alanyokat nem szabad bevonni a vizsgálatba.
  • Beültethető defibrillátor előzetes elhelyezése
  • Az intrakardiális metasztázisok szűrővizsgálatának története vagy azonosítása
• Nem ismert aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés. A krónikus vagy megszűnt HBV-fertőzésben és HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak.
• Azoknál a betegeknél, akiknél K-vitamin-antagonistákkal végzett véralvadásgátló kezelésre van szükség, a warfarin terápiás szintű adagolása alkalmazható a PT/INR szoros helyszíni monitorozása mellett. A kezelés során az enzimindukció miatt az expozíció csökkenhet, ezért előfordulhat, hogy a warfarin adagolását a PT/INR alapján módosítani kell. Következésképpen a dabrafenib-kezelés leállításakor a warfarin expozíció megemelkedhet, ezért szoros monitorozást kell végezni PT/INR segítségével, és a warfarin dózisát a klinikailag megfelelő módon módosítani kell. Ha klinikailag indokolt, profilaktikusan alacsony dózisú warfarin adható a központi katéter átjárhatóságának fenntartása érdekében.

• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata. A következő gyógyszerek vagy nem gyógyszeres terápiák tilosak

  • Egyéb rákellenes terápia a vizsgálati kezelés alatt. (Megjegyzés: a megestrol [Megace], ha étvágygerjesztőként használják, megengedett).
  • A biszfoszfonátokkal történő egyidejű kezelés megengedett; a kezelést azonban a vizsgálati terápia első adagja előtt el kell kezdeni. A biszfoszfonátok profilaktikus alkalmazása csontbetegségben nem szenvedő betegeknél nem megengedett, kivéve a csontritkulás kezelését.
  • Mivel számos gyógynövény-kiegészítő összetétele, PK-ja és anyagcseréje ismeretlen, a vizsgálat során tilos az összes gyógynövény-kiegészítő egyidejű alkalmazása (beleértve, de nem kizárólagosan az orbáncfüvet, kavát, efedrát [ma huang], ginkgo bilobát , dehidroepiandroszteron [DHEA], yohimbe, fűrészpálma vagy ginzeng).
  • Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A vagy CYP2C8 inhibitorok vagy induktorok, nem jogosultak erre. Szintén ki kell zárni a következő termékek jelenlegi használatát vagy tervezett folyamatos kezelését: növényi gyógymódok (pl. orbáncfű), vagy a P-glikoprotein (Pgp) erős inhibitorai vagy induktorai vagy az emlőrák rezisztencia fehérje 1 (Bcrp1)