Tanulmány a CT1812-kezelés hatásának értékelésére az amiloid béta-oligomerek CSF-be való kiszorítására enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő alanyoknál

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

Az alanyok csak akkor vehetők részt a vizsgálatban, ha megfelelnek az alábbi kritériumoknak:

1. Férfiak és nem fogamzóképes nők, 50 és 85 év közöttiek, akiknél enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kór demencia diagnózisa van a 2011-es NIA-AA kritériumok szerint, és a kognitív funkciók legalább 6 hónapos hanyatlása dokumentált. orvosi karton.

   1. a. A nők nem fogamzóképes korát posztmenopauzálisnak tekintik [az utolsó természetes menstruáció 24 hónapnál hosszabb; 55 év alatti nőknél a menopauza állapotát szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) teszttel dokumentálják], vagy dokumentált kétoldali petevezeték lekötésen vagy méheltávolításon estek át
   2. b. A fogamzóképes nővel szexuálisan aktív férfi résztvevőknek bele kell állniuk az óvszer használatába a vizsgálat során, kivéve, ha a nő megfelelő fogamzásgátló eszközt használ. A fogamzásgátlás elfogadható formái közé tartozik az absztinencia, a fogamzásgátló tabletták vagy a következők kettős kombinációja: méhen belüli eszköz (IUD), férfi vagy női óvszer, rekeszizom, szivacs és nyaksapka.
2. Az Alzheimer-kór klinikai diagnózisának megfelelő szűrés során kapott neuromaging (MRI), amely jelentős kizáró eltéréseket nem talált (lásd a 3. számú kizárási kritériumokat).
3. MMSE 18-26 között. A vizsgáló véleménye szerint az alanyoknak képesnek kell lenniük megfelelni a vizsgálati eljárásoknak, és meg kell érteniük a hozzájárulási eljárást. A vizsgáló a klinikai megítélését a kognitív szűrési értékelésekkel összefüggésben használja annak megállapítására, hogy az alany megfelel-e ezeknek a kritériumoknak a helyi klinikai gyakorlattal és szabványokkal összhangban. Azok az alanyok, akiknél a szűrés során határértéken alacsony MMSE-szintet mutattak, ismételt MMSE-kezelésen eshetnek át, ha az eredeti értékelés során enyhítő körülmények voltak jelen.
4. Pozitív amiloid szkennelés (florbetaben F18, florbetapir F18 vagy flutametamol F18) a szűréskor vagy az azt megelőző 12 hónapon belül, a hitelesített, helyszínre kijelölt PET-leolvasó által olvasva.
5. Hozzá kell járulnia az apolipoprotein E (ApoE) genotipizálásához.
6. Az alanyoknak gondozóval vagy tanulmányi partnerrel kell rendelkezniük, aki részt vehet az összes klinikai látogatáson.
7. Otthon vagy közösségben élő betegek (segített életvitel elfogadható).
8. Képes lenyelni a CT1812 kapszulákat.
9. Bármilyen egyéb krónikus állapot stabil gyógyszeres kezelése legalább 30 napig a szűrés előtt.
10. Az alanyoknak képesnek kell lenniük arra, hogy írásos beleegyezést adjanak a vizsgálati eljárásokhoz és a védett egészségügyi információk felhasználásához [Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) engedély, ha van]. A felelős gondozótól vagy a tanulmányi partnertől is írásos beleegyezést kell kérni. Minden beleegyezési eljárást tanú jelenlétében és minden vizsgálati eljárás előtt kell végrehajtani.
11. Az alanyoknak általában egészségesnek kell lenniük, mozgásuk (ambuláns vagy ambuláns, azaz járó vagy bot), látása és hallása (hallókészülék megengedett) elegendő ahhoz, hogy megfeleljenek a vizsgálati eljárásoknak.
12. Képesnek kell lennie az összes szűrési értékelés elvégzésére.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

Az alanyokat kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi feltételek bármelyike ​​fennáll:

1. Kórházi kezelés vagy krónikus egyidejű gyógyszerváltás a szűrést megelőző egy hónapon belül.
2. Folyamatos gondozású ápolóintézetben élő betegek
3. Szűrő MRI az agyról, amely jelentős eltérést jelez, beleértve, de nem kizárólagosan, korábbi vérzést vagy 1 cm3-nél nagyobb infarktust, 3-nál nagyobb lacunaris infarktust, agyi zúzódást, encephalomalaciát, aneurizmát, vaszkuláris malformációt, szubdurális haematomát, hydrocephalust, térelfoglaltságot például. tályog vagy agydaganat, például meningioma). Ha kisebb, véletlenszerű meningiomát észlelnek, fel kell venni a kapcsolatot az orvosi monitorral, hogy megvitassák a jogosultságot.

4. Klinikai vagy laboratóriumi leletek, amelyek összhangban vannak:

   1. Egyéb primer degeneratív demencia (Lewy-testes demencia, fronto-temporális demencia, Huntington-kór, Jacob-Creutzfeld-kór, Down-szindróma stb.);
   2. Egyéb neurodegeneratív állapotok (Parkinson-kór, amiotrófiás laterális szklerózis stb.);
   3. rohamzavar; vagy
   4. Egyéb, a központi idegrendszert érintő fertőző, anyagcsere- vagy szisztémás betegségek (szifilisz, jelenlegi hypothyreosis). A jelenlévő B12-vitamin- vagy folsavhiányt vagy egyéb, lehetséges klinikai jelentőségű laboratóriumi eltéréseket orvosi monitorral kell megbeszélni a jogosultság megállapítása érdekében.
5. Egy jelenlegi DSM-V diagnózis, amely megzavarná az alanynak a vizsgálatban való részvételi képességét. Stabil dózisú antidepresszánsokkal sikeresen kezelt depressziós tünetekkel rendelkező betegek beléphetnek.
6. Bármilyen korábbi öngyilkossági gondolat vagy viselkedés, amelyről a vizsgáló úgy gondolja, hogy aktuális biztonsági kockázatot jelent.

7. Klinikailag jelentős, előrehaladott vagy instabil betegség, amely megzavarhatja a kimenetel értékelését, például:

   1. Krónikus májbetegség, a májfunkciós tesztek eltérései vagy a májelégtelenség egyéb jelei (ALT, AST, > 1,5 ULN);
   2. Légzési elégtelenség;
   3. Veseelégtelenség, eGFR <40 ml/perc a CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) képlet alapján, https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr Szívbetegség (szívinfarktus, instabil angina, szívelégtelenség, kardiomiopátia a szűrést megelőző hat hónapon belül). Ha egy alanynak megkérdőjelezhető klinikai jelentőségű szívbetegsége van, fel lehet venni a kapcsolatot az orvosi monitorral, hogy megvitassák a jogosultságot.
   4. Bradycardia (<50 ütés/perc) vagy tachycardia (>100 ütés/perc). Ellenkező esetben a borderline bradycardiában szenvedő egészséges alanyokat meg lehet beszélni az orvosi monitorral a jogosultság megállapítása érdekében.
   5. Rosszul kezelt magas vérnyomás (szisztolés >160 Hgmm és/vagy diasztolés >95 Hgmm) vagy hipotenzió (systolés <90 Hgmm és/vagy diasztolés <60 Hgmm); vagy
   6. Kontrollálatlan cukorbetegség, amelyet HbA1c >7,5 határoz meg
8. A szűrést követő 3 éven belül rák előfordulása, kivéve a teljesen kimetszett, nem melanómás bőrrákot vagy a nem áttétes prosztatarákot, amely legalább 6 hónapja stabil.
9. A kórelőzményben szereplő akut/krónikus hepatitis B vagy C és/vagy hepatitis B hordozói (szeropozitívak a Hepatitis B felszíni antigénre [HbsAg] vagy hepatitis C elleni antitestre [HCV]).

10. Klinikailag jelentős eltérések a laboratóriumi szűrővizsgálatok során, beleértve:

    1. hematokrit kevesebb, mint 35% a férfiaknál és kevesebb, mint 32% a nőknél
    2. thrombocyta sejtszám < 120 000/uL,
    3. INR >1,4 vagy egyéb koagulopátia, ismételt elemzéssel megerősítve, ill
    4. limfocitaszám kevesebb, mint 1200/ul
11. Fogyatékosság, amely megakadályozhatja a beteget abban, hogy minden vizsgálati követelményt teljesítsen (pl. vakság, süketség, súlyos nyelvi nehézség stb.).

12. A szűrővizsgálatot követő 4 héten belül vagy a vizsgálat ideje alatt egyidejű kezelés antipszichotikumokkal, antiepileptikumokkal, központilag aktív vérnyomáscsökkentő szerekkel (pl. klonidin, l-metil-dopa, guanidin, guanfacin stb.), nyugtatókkal, opioidokkal, hangulatstabilizátorok (pl. valproát, lítium); vagy benzodiazepinek, a következő kivételekkel:

    1. a benzodiazepineket nem szabad beadni a kognitív teszteléstől számított 5 felezési időn belül;
    2. a szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI) adása folytatható, ha a dózisok a szűrés előtt 60 napig stabilak voltak;
    3. Az alacsony dózisú lorazepam szedációra alkalmazható MRI-vizsgálat előtt azoknál a betegeknél, akiknek szedációra van szükségük. A vizsgáló belátása szerint 0,5-1 mg szájon át adható a szkennelés előtt, egyetlen ismételt adaggal, ha az első adag hatástalan. Az MRI-vizsgálathoz összesen legfeljebb 2 mg lorazepám használható.
13. Bármilyen rendellenesség, amely megzavarhatja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását (pl. vékonybélbetegség, Crohn-betegség, cöliákia vagy májbetegség.)
14. A nootróp gyógyszerek, kivéve az AD gyógyszereket (acetilkolinészteráz-gátlók és memantin), amelyek legalább 30 napig stabilak
15. Feltételezett vagy ismert kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés, azaz több mint körülbelül 60 g alkohol (körülbelül 1 liter sör vagy 0,5 liter bor) naponta, amelyet a szűréskor szignifikánsan a normál érték fölé emelkedett MCV jelez.
16. Gyanított vagy ismert allergia a vizsgálati kezelések bármely összetevőjére.
17. Beiratkozás egy másik vizsgálati vizsgálatba, vagy vizsgálati gyógyszer bevétele a vizsgált gyógyszer előző 30 napján vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
18. Olyan gyógyszerek vagy anyagok bevétele, amelyek potenciálisan szerepet játszanak a CYP3A4 vagy P-gp által közvetített gyógyszerkölcsönhatások klinikailag jelentős gátlásában vagy indukciójában a CT1812-vel, a CT1812 beadását megelőző 4 héten vagy a kölcsönhatásba lépő gyógyszer öt felezési idejében és a vizsgálat során. Az adagolás előtti két hétben kerülni kell a grapefruitlé fogyasztását. A tiltott anyagok teljes listáját lásd az A és B függelékben.
19. Korábbi expozíció anti Aβ vakcinákkal.
20. Az AD passzív immunterápiájának való kitettség (pl. monoklonális antitestek) az adagolást megelőző 180 napon belül, vagy BACE-gátlók az adagolást megelőző 30 napon belül.
21. Ellenjavallatok az LP elvégzésére, beleértve, de nem kizárólagosan: képtelenség elviselni egy megfelelően hajlított testhelyzetet az LP végrehajtásához szükséges ideig; nemzetközi normalizált arány (INR) > 1,4 vagy egyéb koagulopátia; vérlemezkeszám <120 000/μL; fertőzés a kívánt lumbálpunkciós helyen; véralvadásgátló gyógyszer szedése a szűrést követő 90 napon belül (Megjegyzés: alacsony dózisú aszpirin megengedett); az ágyéki gerinc degeneratív ízületi gyulladása; nem kommunikáló hydrocephalus vagy intracranialis tömeg gyanúja; korábbi gerinctömeg vagy trauma anamnézisében.
22. Pozitív Lyme-kór vizsgálata, ha szűrő lumbálpunkciót végeznek, és tartalmazza ezt a mérést.
23. Minden olyan állapot, amely a vizsgáló vagy a megbízó véleménye szerint alkalmatlanná teszi a beteget a felvételre.