A diagnosztikai algoritmus hasznossága a thromboticus mikroangiopátiák diagnosztizálására terhesség alatt

Bevezetés Az anyai halandóság az ország fejlettségi szintjének fontos mutatója. Anyai halálnak tekintjük a terhesség alatt bekövetkezett halált bármely terhességi korban vagy a szülés után legfeljebb 42 nappal, akár közvetlen, akár közvetett okok miatt. Az ENSZ Millenniumi Fejlesztési Céljaiban azt javasolta, hogy 2015-re a világ minden országában háromnegyedére csökkentsék az anyai halálozási arányt. Kolumbia nagy előrelépést tett a közvetlen okok miatti halálozás csökkentése terén, de a közvetett okok miatti halálozás terén nem. A probléma részben az e betegségek előfordulásának és jellemzőinek nagy tudásbeli hiányossága a közepes jövedelmű országokban, például Kolumbiában, ahol nagyon keveset ismernek, és kevés a kutatás.

Az aHUS-t rendkívül ritka betegségként definiálják, ezért általában nem tekintik differenciáldiagnózisnak. Ez a betegség a szokásos plazmacserével végzett kezelés ellenére gyakran végstádiumú vesebetegséggé fejlődik, magas mortalitás mellett. Az elmúlt években bizonyos komplement faktorokat kódoló gének többszörös mutációinak és polimorfizmusainak jellemzésével megállapították a komplementrendszer szerepét az endothel károsodás kiváltásában aHUS-ban szenvedő betegekben. A közelmúltban az ekulizumabbal (monoklonális antitest, amely gátolja a terminális molekularész komplement-blokkoló komplex képződését gátló membrántámadást) az aHUS-ban szenvedő betegeken végzett prospektív vizsgálatok során a TMA gyors és tartós megszakítását mutatták ki, a hosszú távú vesefunkció jelentős javulásával és jelentős csökkenésével. vesepótló kezelés (RRT) vagy plazmaferézis szükségessége esetén.

A szakirodalom szerint az aHUS prevalenciája magasabb a felnőtt nőknél, mint a férfiaknál, és a nőknél az esetek 21%-a terhességgel kapcsolatos. Ennek a csoportnak a megközelítése és kezelése azonban diagnosztikai és kezelési kihívást jelent, mivel számos klinikai kép hasonló a szülészeti populáció más jól körülhatárolható rendellenességeihez, és nagy a téves diagnózis kockázata, különösen a HELLP szindróma esetén (hemolízis, emelkedett májenzimek és alacsony vérlemezkeszám).

Indoklás és problémameghatározás A szülészeti betegek klinikusának kihívása a differenciáldiagnózis azonosítása és értékelése, mind a nem specifikus tüneti, mind a laboratóriumi eredményekkel, aminek eredményeként egy keskeny vonal választja el a különböző TMA-kat, jelen esetben az aHUS-t az egyéb, összefüggő patológiákkal. terhességhez, például HELLP-szindrómához, akut zsírmáj-terhességi (AFLP), szepszishez és preeclampsia-hoz, valamint egyéb olyan mikroangiopátiákhoz, amelyek az aHUS számos klinikai jellemzőjével megegyeznek, és következésképpen diagnosztikai kihívást jelenthetnek terhes és szülés utáni nők számára.

Ehhez olyan pontos diagnózishoz vezető modellre vagy algoritmusra van szükség, amely minimálisra csökkenti a terhesség alatt és a szülés után kiváltható TMA-val kapcsolatos patológiák helytelen azonosításának esélyét. A várandós nők TMA-jának ez a diagnosztikai algoritmusa hatással lesz az egészség javulására, és globális egészségügyi előnyökkel járhat. Jelenleg két konszenzusos dokumentum (Spanyolországból és Kolumbiából) szisztematikus megközelítést és hasznos diagnosztikai folyamatábrát mutat be a TMA-gyanús betegek számára. A kolumbiai konszenzus folyamatábráját 2014 decemberében dolgozták ki, és 2015 augusztusában tették közzé. Ezeket a diagnosztikai módszereket azonban soha nem validálták a szülészeti populációban. Ezért a következő kutatási kérdés merül fel:

A thromboticus mikroangiopátiák javasolt diagnosztikai folyamatábrája a kolumbiai konszenzus szerint megfelelő osztályozást eredményez a kritikus állapotú szülészeti betegeknél?

Célok Általános célkitűzés

• A TMA-k előfordulási gyakoriságának becslése szülészeti, kritikus állapotú betegeknél a Kolumbiában javasolt konszenzusos folyamatábra segítségével.

Konkrét célkitűzések

• A kolumbiai konszenzusos folyamatábra alapján összehasonlítani a TMA-k előfordulását a szülészeti kritikus állapotban lévő betegeknél a szakértői véleményekkel/véleményekkel összehasonlítva a kolumbiai cartagenai terhes és szülés utáni nők egyközpontú kritikus ellátási csoportjában.
• Az egyetértés mértékének becsléséhez (pl. Kappa index) a két osztályozás (a kolumbiai konszenzusos folyamatábra és szakértői vélemény alapján) szülészeti kritikus állapotú betegeknél.
• A szövődmények és nemkívánatos kimenetelek (halál, gépi lélegeztetés, vazopresszor támogatása, méheltávolítás, transzfúziók, kritikus ellátásban való tartózkodás elhúzódása és többszörös szervi diszfunkció) kockázatának becslése aHUS-ban szenvedő szülészeti kritikus állapotú betegeknél (kolumbiai konszenzusos folyamatábra és szakértői vélemény ).
• Becsülje meg a túlélést az elbocsátás után 30 nappal aHUS-ban szenvedő szülészeti kritikus állapotú betegeknél, két tanulmányozott osztályozás (a kolumbiai konszenzusos folyamatábra és szakértői vélemény) szerint, és határozza meg, hogy vannak-e olyan változók, amelyek jelezhetik a betegség súlyosságát.

Javasolt módszertan Kritikus állapotú szülészeti betegek retrospektív kohorszvizsgálata. Ebből a célból a TMA-k két osztályozását veszik figyelembe és értékelik terhes és szülés utáni betegeknél, az egyik a TMA-k kolumbiai konszenzus-algoritmusán alapul, a másik pedig az erre a célra egyedileg kiválasztott, magasan képzett szakértők klinikai eredményein alapuló diagnosztikai megközelítés. aranystandardnak tekintik.

Támogatható vizsgálati populáció Minden 2006 és 2011 között a kolumbiai cartagenai (Gestion Salud Clinic) orvosi-sebészeti intenzív osztályán regisztrált szülészeti felvételek bekerülnek ebbe a tanulmányba, évente körülbelül 8000 szüléssel.

A mintanagyság becslése az egyetértés/nézeteltérés kimutatására A TMA-k nagyon alacsony prevalenciája alapján az általános populációban, de gyakoribb a terhes nőknél (1/1000 szülés, az Oklahoma TTP Registry adataiból becsülve), alacsony szintű egyetértést keresve. (null érték) jobb, mint mérsékelt (0,6), 80%-os hatvány és klinikailag elfogadható egyetértési szint (hatásméret) 0,9 és a pozitív értékelések aránya 0,7, a minta méretének 66 esetnek kell lennie a TMA-k esetében, de hiányzó adatokra számítva a minta legalább 20%-kal több legyen, így a minta mérete 75 eset legyen.

Az adatbázis azonosítása és a páciens kiválasztási kritériumai

Azokat a betegeket is bevonják az intenzív osztályra, akik terhességgel és/vagy szepszissel összefüggő hipertóniás rendellenességet diagnosztizáltak, és megfelelnek a terhességgel összefüggő thromboticus mikroangiopátia alábbi kritériumainak: thrombocytopenia <150 000 sejt/mL plusz nem-immun hemolitikus anémia (Hb kevesebb, mint 11gm/l plusz laktát-dehidrogenáz (LDH) > 600 U/L), így a következő algoritmusokat hozzuk létre a kolumbiai konszenzus algoritmus által javasolt két fő betegségre:

• Thromboticus Thrombocytopeniás purpura (TTP): vérlemezkék <30 000 sejt/ml plusz neurológiai károsodás, vagy neurológiai károsodás nélkül, de a kreatininszint <1,7 mg/dl mellett.
• Atípusos hemolitikus urémiás szindróma (aHUS): a vérlemezkék száma >30 000 sejt/ml, plusz a kreatinin > 1,7 mg/dl neurológiai károsodással vagy más szervi diszfunkcióval a WHO diszfunkció kritériumai szerint.
• Más diagnózisokat is figyelembe kell venni a standard definíciók használatával, mint például az akut zsírmáj (AFLP) és a HELLP-szindróma. Végül, a fentiek egyikébe sem sorolt ​​betegeket súlyos preeclampsiaként vagy szepszisként kell meghatározni, adott esetben és a szabványos nemzetközi definíciók szerint.

Két (2) szakértői csoport kerül meghatározásra. Az első csoport (1. csoport) két (2) nefrológusból és két szülészből (JC, JN, JT, RB) áll, akik nagy tapasztalattal rendelkeznek a MAT és aHUS megközelítésében. Minden szakértő külön értékeli az adatokat. Eközben a második csoport (a 2. csoportként definiálva) két (2) intenzivistából (JARS, GO) fog állni, ez a csoport a kolumbiai konszenzus folyamatábráját alkalmazza minden egyéb klinikai útmutatás nélkül az intenzív osztályos adatbázisból származó betegekre, már egy útvonalat használva. konszenzussal írták le a retrospektív mintán.

Adatelemzés Az összes adatot a Microsoft Excel© adatbázisába gyűjtjük, és a Stata 14 statisztikai csomagban elemzik (Stata 14 for Windows; StataCorp, College Station, TX, USA). A P<0,05 minden elemzésben szignifikánsnak minősül.

A vizsgálati csoportok TMA-diagnózis szerint rétegzett leíró adatait összefoglaló táblázatokban közöljük. A folyamatos adatok átlag ± standard deviáció (SD) vagy medián interkvartilis tartománnyal (IQR) lesznek jelentve, az adatok normalitásától függően. A változók normalitása a Shapiro-Wilk teszttel kerül kiértékelésre. A kategorikus adatokat százalékban adjuk meg.

A két csoport közötti diagnosztikai megállapodást (kolumbiai konszenzus folyamatábra versus szakértői vélemény) értékelik. Az egyes osztályozások kumulatív előfordulását jelenteni kell, és a Kappa-index segítségével összehasonlítani kell. A Kappa-index a véletlenen túli egyetértés mértéke. A <0 érték azt jelzi, hogy nincs egyetértés, a 0,41 és 0,60 közötti érték pedig mérsékelt egyetértést jelez. A 0,60 feletti értékek nagyon jónak vagy kiválónak minősülnek.

A TMA-csoportok (TTP vagy aHUS) közötti nemkívánatos kimenetelek arányát khi-négyzet teszttel hasonlítják össze a kategorikus adatokhoz, vagy t-teszttel a folyamatos adatokhoz. A nem normál adatok összehasonlítása a mediánok nem paraméteres tesztjével történik. Nyers és korrigált többváltozós logisztikus regressziót kell végezni a TMA diagnózissal történő káros kimenetel független kockázati tényezőinek meghatározására. Az adatok kiigazítatlan vagy korrigált esélyhányadosként jelennek meg 95%-os konfidencia intervallumokkal. A Kaplan-Mayert az aHUS két osztályozására is kiszámítják a vizsgált populációban.

Ezt követően az 1. és 2. csoport között minden egyes páciens egyetértési elemzését értékelik. A két csoport (átfedő, átfedő vagy imitátor diagnózisként meghatározott) betegeket egymástól függetlenül elemeznek, hogy megtalálják azokat a sajátosságokat, amelyek az adott helyzethez vezettek. Egyetértés hiányában az 1. csoport által végzett hagyományos klinikai közelítés és diagnózis tekinthető aranystandardnak.

Végső elemzésként az elsődleges és a másodlagos eredményeket, valamint az esetleges javaslatokat egy értekezleten teszik közzé, beleértve az összes szerzőt, és a kolumbiai konszenzus folyamatábrájának módosításait szükség szerint közöljük. Ezt a találkozót követően következtetéseket és ajánlásokat készítenek a folyamatábra ehhez a sokasághoz való igazításához.

Várt eredmények Kolumbia északi részén legalább négy olyan kóros anyai halálozási eset fordult elő, amelyekben a TMA diagnózisa differenciáldiagnózis volt 2014-ben. 2015 közepéig több mint 4000 súlyos anyai morbiditási esetet dokumentáltak Kolumbiában, a diagnózist terhességi hipertóniás rendellenességként határozták meg, így egy megfelelő algoritmus javaslata a különböző TMA-k megkülönböztetésére a szülészeti betegekben minimalizálja az aHUS aluldiagnosztizálását.