MALIBU-próba – Ibrutinib és Rituximab kombinációja kezeletlen marginális zóna limfómákban (MALIBU)

Bevételi kritériumok:

Kemoterápiában és immunterápiában még nem részesült, tüneti és kezelésre szoruló betegek szövettanilag igazolt CD20-pozitív MZL-vel, nem alkalmasak helyi kezelésre, beleértve:

1. Az EMZL-ben (MALT Lymphoma) szenvedő, MALT-IPI-ben szenvedő betegek szisztémás terápiára szorulnak.

   Akár de novo, akár kiújult helyi terápia (beleértve a műtétet, a sugárkezelést és az antibiotikumokat a H. pylori-pozitív gyomor limfóma esetén) után bármely extranodális helyen, a MALT-nemzetközi prognosztikai index (IPI) pontszáma 1-2 volt a vizsgálatba való belépéskor.

   1.1.A következő gyomor-MALT limfómában szenvedő betegek jelentkezhetnek:

   1. H. pylori-negatív esetek, akár de novo (nem előkezelt), akár lokális terápia (azaz műtét, sugárterápia vagy antibiotikumok) utáni visszaeséskor.

   2. H. pylori-pozitív esetek a diagnózis felállításakor, akik első vonalbeli antibiotikumot vagy további helyi kezelést (műtét vagy sugárterápia) írnak elő, beleértve a betegeket, akik:

      • a betegség progressziójának klinikai (endoszkópos) és szövettani bizonyítéka a H. pylori eradikációját követően bármikor;
      • klinikai (endoszkópos) és szövettani relapszus (H. pylori reinfekció nélkül), remissziós betegek;
      • perzisztens (stabil) limfóma a H. pylori eradikációja után ≥ 1 évvel. 1.2. Hasonló megfontolás alkalmazható az antibiotikumokkal kezelt okuláris adnexalis limfómában szenvedő betegeknél.

2. Terápiára szoruló SMZL betegek. Akár de novo, akár kiújult helyi terápia után [beleértve a műtétet és a hepatitis C vírus (HCV) vírusellenes kezelését]. A betegnek tüneti betegségben kell szenvednie, amely kezelést igényel, és nem jogosult lépeltávolításra, vagy nem hajlandó lépeltávolításra.

   2.1. Az SMZL-ben szenvedő betegek akkor vehetők fel, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​fennáll:

   1. terjedelmes, progresszív vagy fájdalmas splenomegalia;
   2. megnagyobbodott nyirokcsomók vagy extranodális helyek érintettsége citopéniával vagy anélkül, azaz ≥3 csomópont érintettsége, mindegyik ≥3 cm átmérőjű. Bármilyen csomóponti tumortömeg, amelynek átmérője ≥7 cm (GELG kritériumok, a follikuláris limfómában elfogadottak szerint);

   3. az alábbi tünetekkel járó/progresszív cytopeniák egyike:

      • Hgb < 10 g/dl;
      • ANC < 1000/μL:
      • PLT < 80 000/μL, bármilyen okból is legyen (autoimmun vagy hypersplenismus vagy csontvelő-infiltráció).

   2.2. Gyorsan emelkedő limfocitaszámmal, lymphadenopathiával vagy extranodális helyek érintettségével rendelkező lépeltávolított betegek beírhatók.

   2.3. SMZL egyidejű HCV fertőzéssel, akik nem reagáltak az antivirális terápiára, vagy kiújultak azt követően.

3. Terápiára szoruló NMZL-betegek De novo disszeminált betegséggel, vagy lokális sugárkezelést vagy HCV antivirális terápiát követően relapszusban szenvedő betegek. A lokalizált csomóponti MZL nem használható.

   • Mérhető vagy értékelhető betegség.
   • Ann Arbor II-IV. Az I. stádiumú betegség csak akkor jogosult, ha nem alkalmas helyi terápiára (műtétre vagy sugárkezelésre).
   • Életkor ≥ 18 év.
   • A várható élettartam legalább 1 év.
   • ECOG Teljesítmény állapota 0-2.
   • A csontvelő, a vese és a máj megfelelő működése
   • Csak fogamzóképes nők esetében: negatív szérum terhességi teszt a vizsgált gyógyszerek beadása előtt 7 napon belül, vagy 14 napon belül, ha megerősítő vizelet terhességi teszttel az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 7 napon belül.
   • A fogamzóképes korban lévő, termékeny férfi- és nőbetegeknek és partnereiknek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a vizsgálat során és legalább 12 hónapig a szubkután rituximab utolsó adagja után. Hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása esetén gát módszert kell kiegészíteni.
   • Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen típusú limfóma, kivéve az MZL-t (beleértve az MZL-t magas fokú limfómává való szövettani átalakulással).
2. Lokalizált (IE és IIE stádiumú) MALT-limfóma, például gyomor-, szem- és bőrlimfóma, amelynél csak helyi terápia (műtét vagy sugárterápia) előnyös lehet.
3. Az MZL ismert központi idegrendszeri érintettsége.
4. Bármilyen korábbi szisztémás kezelés immunterápiával vagy kemoterápiával vagy BTK-gátlókkal.
5. Nagy műtét a regisztráció előtt 4 héten belül.
6. Az anamnézisben szereplő stroke vagy intrakraniális vérzés 6 hónapon belül.
7. Ismert vérzéses diathesis (pl. von Willebrand-kór) vagy hemofília.
8. Warfarin és más K-vitamin antagonisták egyidejű alkalmazása.
9. Erős citokróm P450 (CYP)3A4/5 gátlók egyidejű alkalmazása (lásd: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).
10. Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, megzavarhatja az ibrutinib kapszulák felszívódását vagy metabolizmusát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket.
11. Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≥1,5 ULN. Részleges tromboplasztin idő (PTT) vagy aktivált PTT (aPTT) ≥1,5 ULN, kivéve, ha lupus antikoaguláns miatt van.
12. A randomizálást megelőző 4 héten belül élő, legyengített vakcinákkal beoltva.
13. Klinikailag jelentős túlérzékenység (pl. anafilaxiás vagy anafilaktoid reakciók magukkal az ibrutinib és/vagy rituximab vegyülettel vagy a készítményben lévő segédanyagokkal szemben).
14. Pozitív teszteredmények a krónikus HBV fertőzésre (pozitív HBsAg szerológiaként határozzák meg).
15. Okkult vagy korábbi HBV-fertőzésben szenvedő (negatív HBsAg-ként és pozitív teljes HBcAb-ként definiált) betegek bevonhatók, ha a HBV DNS-t nem lehet kimutatni, feltéve, hogy hajlandóak havi DNS-tesztelésre és specifikus vírusellenes profilaxisra, a helyi szabályzatnak megfelelően. Azok a betegek, akiknél a hepatitis B felszíni antitest (HBsAb) védő titere van a vakcinázás után, jogosultak.
16. Pozitív hepatitis C teszteredmény. A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a PCR negatív HCV RNS-re.
17. HIV-fertőzés vagy immunhiány.
18. Aktív, súlyos fertőzések
19. Terhesség vagy szoptatás.
20. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, például kontrollálatlan vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok, pangásos szívelégtelenség vagy szívinfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy bármely 3. (közepes) vagy 4. osztályú (súlyos) szívbetegség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint.
21. Bármilyen súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegség, amely valószínűleg akadályozza a klinikai vizsgálatban való részvételt.
22. Az MZL-től eltérő rosszindulatú daganatok anamnézisében 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakkarcinómát vagy a lokalizált nem melanómás bőrrákot.
23. Jelenlegi beiratkozás vagy egy másik terápiás klinikai vizsgálatban való részvétel a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül