Nem invazív vagus idegstimuláció (nVNS) gyermekkori krónikus gyulladásos demyelinizáló polineuropathiában (CIDP)

I. Háttér és cél A krónikus gyulladásos demyelinizáló polineuropátia (CIDP) a perifériás szenzoros motoros idegek krónikus immunmediált betegsége, amelyet motoros gyengeség, szenzoros veszteség, izomsorvadás és a motoros képességek elvesztése jellemez. A CIDP-esetek többsége idiopátiás, alattomos kezdetű, visszaeső, remissziós lefolyású és elhúzódó (éveken át tartó) klinikai lefolyású. A CIDP előfordulása nem ismert gyermekpopulációban, de ez a gyermekek neuromuszkuláris gyengeségének ritka kezelhető oka. A CIDP kezelése szteroidok, intravénás immunglobulin (IVIG) és ritkán plazmacsere (PLEX) krónikus alkalmazásából áll. Az intervallumváltozások kereséséhez olyan eredménymértékek állnak rendelkezésre, mint a betegek által bejelentett motoros fogyatékossági pontszámok, elektrofiziológiai paraméterek, funkcionális motoros erőtesztek. A fent említett kezelések ellenére a betegek többsége óriási betegségteherrel rendelkezik. Alternatív/kiegészítő terápiákra van szükség, amelyek hatékonyan és biztonságosan csökkenthetik a krónikus gyulladást gyermekkori CIDP-betegeknél.

A vagus ideg stimulációja jelentős tudományos és klinikai figyelmet kapott, és kimutatták, hogy hatékonyan csökkenti a szisztémás gyulladást. A rheumatoid arthritis kezelésére vonatkozó korai klinikai vizsgálatok eredményei (NCT01552538, NCT01552941, ClinicalTrials.gov) jelentős életmódbeli előnyöket és csökkentett tüneteket mutattak RA-s betegeknél. A VNS hasonló előnyeit Crohn-betegeknél figyelték meg (NCT02311660). Ezekben a vizsgálatokban a betegeket műtéti úton közvetlenül az idegre ültetik be stimulátorral és elektródákkal. Az előzetes eredmények biztonságosságot és hatásosságot igazoltak olyan betegeknél, akik korábban nem reagáltak a hagyományos gyógyszeres terápiákra. Sajnos egy eszköz sebészeti beültetése nehéz és költséges.

A legutóbbi vizsgálatok jelentősen megnövelték az nVNS-ről alkotott ismereteinket. A hagyományos beültetett vagus ideg stimuláló eszközökhöz képest az nVNS a bőrfelületre helyezett elektródákat használ a vagus ideg stimulálására. A non-invazív vagus ideg stimuláció (nVNS) állati és humán modellekben ígéretesnek bizonyult a krónikus gyulladás csökkentésében több betegségben. Az elektromos impulzusok leadásával a bőrfelületen a vagus ideg felett, aktiválódnak a szisztémás gyulladás szabályozásában szerepet játszó idegpályák. Egy kézi eszköz használatával a betegek naponta többször rövid ideig tartó stimulációt alkalmaznak a terápiás hatás elérése érdekében. Az nVNS jelenleg az FDA jóváhagyta a migrén és a cluster fejfájás kezelésében való klinikai felhasználásra, és folyamatban vannak az epilepsziával és a szisztémás gyulladással kapcsolatos klinikai vizsgálatok. Az előzetesen publikált eredmények szignifikáns terápiás előnyöket mutattak a betegek számára minimális mellékhatásokkal, például paresztézia érzésével az elektródák helyén, amely a stimuláció kikapcsolása után csökken.

Hipotézisek

Feltételezzük, hogy az nVNS-terápia csökkentheti a szisztémás gyulladást CIPD-s betegekben, funkcionálisan megállítva a motoros idegvezetés és a kézfogás erejének degradációját.

E javaslat konkrét céljai a következők:

1. Számszerűsítse a funkcionális változásokat a motoros idegvezetési vizsgálatokban, a kézfogás erejében és a bőrkiütéses általános fogyatékossági skálában (R-ODS) azoknál a CIDP-betegeknél, akik standard ellátásban részesülnek és napi nVNS-t kapnak.
2. Jellemezze a szérum citokinprofilokban bekövetkezett változásokat a standard ellátásban részesülő és napi nVNS-ben részesülő betegeknél.

Arra számítunk, hogy az nVNS-terápia után a szérum TNF-α szintje csökken, összhangban a korábban publikált klinikai eredményekkel. A szérum citokinszinteket betegenként statisztikailag elemezzük, az összehasonlításhoz minden egyes beteg alapértékeit használjuk fel. segítségével meghatározzuk a statisztikailag szignifikáns különbségeket a későbbi szérum citokinprofilok között a teljes betegpopuláció és az NCS-metrikák között. A Pearson-féle korrelációs együtthatót a szérum citokinszint változásai és az NCS-metrikák közötti kapcsolat megértésére fogják használni. A Pearson-féle korrelációs együtthatót a terápiás ülések száma (a páciens által közölt) és a szérum citokinszintek közötti kapcsolat értékelésére is használják.

II. Az eljárások összefoglalása Az összes javasolt vizsgálatot az Atlantai Children's Healthcare-nél (Atlanta, GA) végzik, összesen 24 hónapig. A vizsgálat előtt be kell szerezni a helyi intézmény felülvizsgálati bizottságának jóváhagyását. Az alábbi táblázat (1. táblázat) áttekintést ad az idővonalról és az egyes látogatások során elvégzendő konkrét feladatokról. A kiindulási érték a kezdeti vizit a beteg szűrése után, és megfelel a felvételi kritériumoknak (az EKG-eredmények 24-48 óráig is eltarthatnak, és a vizsgálatban résztvevőnek azt tanácsoljuk, hogy kezdje meg a vizsgálati beavatkozást, amint megerősítést nyert a normál EKG). a klinikán az előre beállított időpontokban történő nyomon követés céljából. Összesen 15 alany vesz részt a vizsgálatban, 5 évtől 21 éves korig. A tanulmányban használt stimulációs eszközök VitalStim 400, elektromos neuromuszkuláris stimulátorok, amelyeket több korábbi klinikai vizsgálatban is használtak a fájdalom szabályozására, és megkapták az FDA jóváhagyását. Az eszköz (2) elektródáját az alany bal nyaki (nyak) régiójára kell helyezni. A stimulátort kényelmes helyzetbe kell helyezni, például a párna mellé. A stimulátorok elemmel működnek, és lehetővé teszik a stimulációs paraméterek beállítását a páciens kényelmének megfelelően.

A szülőket kioktatják, hogy hová helyezzék el az elektródákat, hogyan biztosítsák az elektródák megfelelő érintkezését a bőrrel, és hogyan állítsák be a stimulációs paramétereket.

Asztal 1. Vizsgálati vázlat az nVNS-re CIDP-betegeknél. A betegeket két évig követik nVNS-sel a standard IVIG-terápia kiegészítéseként. A vizsgálatba való felvétel előtt a betegeket a megadott felvételi kritériumok alapján validálják. Az nVNS hozzáadása előtt kiindulási méréseket kell végezni a fiziológiai és funkcionális eredmények időbeli változásának meghatározására. Az otthoni vagus idegstimulátoros terápián kívül minden más eljárást a CHOA-ban végeznek, a PI közvetlen irányítása alatt. A szülőket kioktatják, hogy hová helyezzék el az elektródákat, hogyan biztosítsák az elektródák megfelelő érintkezését a bőrrel, és hogyan állítsák be a stimulációs paramétereket. A stimulációs eljárás során a páciensnek nem kell vele ülnie. Két év elteltével meg fogjuk érteni az nVNS előnyeit (vagy nem) a CIDP-ben, és az nVNS-terápiák megfelelőségét gyermekgyógyászati ​​betegeknél.

VIZSGÁLATI ELJÁRÁSOK (*kísérleti eljárás) Kiindulási állapot 3 h 6 h 9 h 12 h 15 h 18 h 21 h 24 h tájékoztatáson alapuló beleegyezés X Bevételi/kizárási kritériumok X Orvosi előzmény X X X X X X X X X

*nVNS naponta kétszer x 60 perc egyenként (a naplót vezetik és felülvizsgálják) X X X X X X X X X Fizikai és neurológiai vizsgálat X X X X X Életjelek X X X X X Citokin profil X X X X X EKG X X X X X X R-ODS skála és kézi dinamométer X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X EKG , szteroidok, PLEX) X X X X X X X X X Telefonos látogatás/ellenőrzés (A személyes látogatások korlátozása a COVID-19 világjárvány miatt) X X X X

1. specifikus cél: Számszerűsítse a funkcionális változásokat a motoros idegvezetési vizsgálatokban, a kézfogás erősségében és a Rasch által felépített általános fogyatékossági skálában (R-ODS) standard ellátásban részesülő CIDP-betegeknél, akik napi nVNS-t kapnak.

• nVNS terápia. Az nVNS-terápia kézi elektromos neuromuszkuláris stimulátorral (VitalStim 400) történik. Biztonságos, hatékonyan stimulálja a vagus ideget, és könnyen használható a klinikán kívüli betegek számára. Az elektromos neuromuszkuláris stimulátor eszközöket évek óta használják a fájdalommal kapcsolatos preklinikai és klinikai kutatásokban. A betegeknek naponta kétszer kell nVNS-t beadniuk 60 percig, legalább heti 5 napon keresztül. A stimulációs frekvenciát (impulzusok számát) és amplitúdóját (áramerőssége) a klinikán a kezdeti kiindulási ülés során állítják be, és úgy állítják be, hogy megakadályozzák a beteg kellemetlen érzését vagy a kardiorespirációs paraméterek befolyásolását. A kezdeti stimulációs paramétereket a betegek nVNS-éről szóló korábbi jelentések határozzák meg. A betegeket kioktatják az eszközök használatához szükséges összes módszerről, és felkérik, hogy jelentsék a napi befejezett terápiás kezelések számát. A betegeket arra kérik, hogy folytassák szokásos gyógyszeres kezelésüket, amely az esetek többségében heti 3 IVIG (1 g/kg) infúziót tartalmaz, szteroidokkal és plazmacserével vagy anélkül.
• Kézi dinamométer: Az NM gyermekklinikán Jamar kézi dinamométert használunk referencia tartománnyal (kilogrammban és fontban) 5-18 éves gyermekek számára. Mind a jobb, mind a bal kéz markolatának erősségét mérjük. A három kísérlet legjobbja kerül felhasználásra minden leosztásban. Rendszeresen használunk dinamométert.
• R-ODS: Huszonnégy tételes motoros skála a napi tevékenységeken alapul, 0-48 ponttal. A skálát felnőtt CIDP alanyok számára tervezték, de a gyerekekkel kapcsolatos tapasztalataink alapján a skála a gyermekkori mozgáskorlátozottságot is rögzíti.
• NCS-metrikák: A motoros idegvezetési vizsgálatok jól tolerálhatók gyermekeknél. Rutinszerűen tanulmányozzuk a középső, ulnaris, közös fibuláris és tibiális idegeket a test egyik oldalán. A disztális és F-hullám látenciája, vezetési sebessége és amplitúdója minden idegben rögzítésre kerül. Ezen túlmenően a motoros amplitúdó csökkenése és/vagy az időbeli diszperzió a proximális stimuláció hatására megfigyelhető.

2. specifikus cél: A szérum citokinprofilok jellemzése standard ellátásban és napi nVNS-ben részesülő CIDP-betegeknél.

• A vagus ideg stimulálása már egy kezelés után csökkenti a gyulladást elősegítő citokin szintet állati és humán vizsgálatokban egyaránt. A CIDP-betegek funkcionális változásainak értékelése mellett számszerűsítjük a CIDP-betegekben ismerten megemelkedett gyulladást elősegítő citokinszinteket. A Children's Healthcare of Atlanta Laboratóriumban elérhető szérum citokin tesztet fogják használni (https://www.testmenu.com/choa/Tests/671572). A teszt 13 citokint tartalmaz (interleukin 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 17, interleukin 1 béta, tumornekrózis faktor alfa, interferon gamma, interleukin 2 receptor (SD25) oldható). A fent említett citokinek rendelkezésre álló normatív laboratóriumi értékeit összehasonlítjuk a CIDP alany értékeivel. Vérmintákat gyűjtenek az alapvonalon és minden azt követő nyomon követés alkalmával, ahogy az 1. táblázatban látható a szérum citokinszintek profilálásához. A fiziológiai (a citokinszint változásai) és a funkcionális hatások (NCS, R-ODS, tapadási erő) korrelációjával mechanikai alapot alakítunk ki arra vonatkozóan, hogy az nVNS hogyan és miért előnyös a gyermekkori CIDP betegek számára.

III. Kockázatok A gyermekkori CIDP ritka állapot és betegség lefolyása, ha gyakran elhúzódik visszaeséssel és remissziókkal. Az alany minta mérete kicsi és jelentős klinikai/biokémiai változások a CIDP betegpopulációban végzett beavatkozást követően hónapokig vagy évekig tartanak. Általában ezek a korlátozások igazak a legtöbb ritka gyermekkori neuromuszkuláris állapotra. Az alternatív megközelítések közé tartozik a vizsgált populáció összehasonlítása a múltbeli kontrollokkal, azonban hiányoznak a gyermekkori CIDP-vel végzett jól végzett természetrajzi vizsgálatok. A betegek együttműködésével kapcsolatos kihívásokra is számítunk. Az nVNS-eszköz használati monitora lehetővé teszi, hogy ezt figyelembe vegyük az adatelemzés során.

Az nVNS-t gyermekeknél a nyak szintjén több vizsgálatban is alkalmazták. A betegek irritációt tapasztalhatnak a stimuláció helyén; ez azonban jellemzően a stimulációt követő 10-15 percen belül elmúlik. Ezenkívül a betegek nyaki fájdalmat tapasztalhatnak az izmok aktiválódása miatt, ami várhatóan átmeneti.

Ritkán EKG-változásokat írtak le nVNS-sel. A vizsgálati terv rendszeres EKG-ellenőrzést tartalmaz, és ha bármilyen változást vagy rendellenességet észlelnek, ez súlyos nemkívánatos eseménynek (SAE) minősül, és az eszköz használatának abbahagyásához vezet a vizsgálatban résztvevőknél. Ezeknél az alanyoknál utóellenőrzést és EKG-t végeznek, és ha az EKG-eltérések továbbra is fennállnak, gyermekkardiológiai értékelést kell kérni.

IV. Lehetséges előnyök A szisztémás gyulladás csökkentése CIDP-betegeknél megállítja a motoros idegvezetések leépülését, és javítja a funkcionális eredményeket, például a kézfogás erejét/rokkantsági pontszámait. Ezenkívül az nVNS-terápia a CIDP-betegek kezelési és élethosszig tartó egészségügyi költségeinek jelentős csökkenéséhez vezethet. Az nVNS előnyei a betegek számára a kezelési folyamat megkönnyítésével csökkentik a beteg családjára nehezedő betegségek terhét is.

V. Befogadási és kizárási kritériumok

Bevételi kritériumok:

1. A CIDP diagnózisa klinikai/elektrofiziológiai kritériumok alapján 2. A betegnek CIDP-kezelésben kell részesülnie, beleértve IVIG-t és/vagy szteroidokat/plazmacserét. 3. 5-21 éves kor Kizárási kritériumok

1. A betegeket kizárják a vizsgálatból, ha öröklött polyneuropathiában, például Charcot Tooth Marie-kórban szenvednek.
2. Rendellenes kiindulási EKG, szívbetegség, epilepszia, terhesség, sclerosis multiplex és diabetes mellitus.

VI. Tájékozott beleegyezés folyamata Minden, a neuromuszkuláris klinikán követett gyermekkori CIDP-beteg alkalmas lenne a vizsgálatra. A vizsgálati koordinátor vagy PI felkeresi ezeket a betegeket és szüleiket, és beleegyezik. A 6 évesnél idősebb alanyok esetében a hozzájárulást is dokumentálni kell.

VII. Adatbiztonság A próba folyamatának és biztonságának felügyeletét a PI biztosítja. Dr. Verma lesz a vizsgálat monitorozója, és rendszeresen ellenőrzi a vizsgálat előrehaladását és a betegbiztonságot. Minden nemkívánatos eseményről 24 órán belül közvetlenül értesítik. Ezenkívül 8 hetente ellenőrzi az összegyűjtött adatokat, hogy az adatok biztonsága felett maradjon.

A nemkívánatos események nem várhatók, de minden előfordulást dokumentálni kell és jelenteni kell az Emory IRB irányelveinek és eljárásainak megfelelően. A halmozott nemkívánatos eseményeket és a vizsgálat előrehaladásának összefoglalóját a felülvizsgálat folytatásakor közöljük az IRB-vel.

A PI azonosítja a súlyos nemkívánatos eseményeket (SAE). A súlyos nemkívánatos eseményeket a PI 48 órán belül jelenti írásban és e-mailben az Emory IRB-nek. A vizsgálat során a nemkívánatos eseményekről naplót vezetünk, és negyedévente jelentjük az Emory IRB vizsgálat biztonsági felelősének.

Minden betegadatot egy titkosított merevlemezen tárolunk, amelyhez csak az ebben az alkalmazásban felsorolt ​​tagok férhetnek hozzá. Az adatok azonosítása a betegekre rendelt azonosító számon (CIDP#) keresztül történik, az adatokat a vizsgálat időtartama alatt megőrizzük, amíg a publikációk el nem készülnek. A befejezést követően az adatok véglegesen megsemmisülnek az adattároló eszközök mechanikus megsemmisítésével és az esetleges papír alapú űrlapok/adatok feldarabolásával.

A vezető vizsgáló (PI) elvégzi és felügyeli az összes értékelést a vizsgálati időszak alatt.

Képzett személy (M.D.) lesz jelen a vizsgálat során. Súlyos nemkívánatos esemény esetén az alanyt a PI személyesen értékeli az eseményt követő 24 órán belül. A nemkívánatos eseményeket és a váratlan eseményeket az előfordulásuktól számított öt napon belül értékeljük.

A vizsgálat során megszerzett összes adatot bizalmasan kezeljük a vizsgálat koordinátora és a jelszóval védett Atlantai Children's Healthcare (CHOA) hálózat és a Scottish Rite Kórház kutatóirodája előtt.

IRODALOM:

• Nevo Y, Pestronk A, Kornberg AJ és mtsai. Gyermekkori krónikus gyulladásos demyelinizáló neuropátiák: klinikai lefolyás és hosszú távú követés. Neurology 1996; 47(1):98-102.
• Markowitz JA, Jeste SS, Kang PB. Gyermek neurológia: krónikus gyulladásos demyelinizáló poliradikuloneuropathia gyermekeknél. Neurológia 2008; 71:e74-8.
• McLeod JG, Pollard JD, Macaskill P, Mohamed A, Spring P, Khurana V. Krónikus gyulladásos demyelinizációs polyneuropathia előfordulása Új-Dél-Walesben, Ausztráliában. Ann Neurol 1999; 46(6):910-3.
• McMillan HJ, Kang PB, Jones RH, Darras BT. Gyermekkori krónikus gyulladásos demyelinizáló poliradikuloneuropathia: Egy nagy kohorsz és tizenegy publikált sorozat kombinált elemzése. Neuromuscularis rendellenességek 23 (2013), 103-111
• Rossignol E, D'Anjou G, Lapointe N, Haddad E, Vanasse M. A gyermekkori krónikus gyulladásos polyneuropathia evolúciója és kezelése. Pediatr Neurol 2007; 36:88-94.
• Desai J, Ramos-Platt L, Mitchell WG. Gyermekkori krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropathia kezelése: Kihívások, viták és kérdések. Ann Indian Acad Neurol 2015;18:327-30.
• Van Nes SI, Vanhoutte EK, van Doorn PA, Hermans M, Bakkers M, Kuitwaard K, Faber CG, Merkies IS. Rasch-beépített teljes rokkantsági skála (R-ODS) immunmediált perifériás neuropátiákhoz. Ideggyógyászat. 2011. január 25.; 76(4):337-45.
• Goyal P, Verma S. Kezelése és eredményei a gyermekkori krónikus gyulladásos demyelinizáló polineuropathiában. Annals of Neurology 2016; 80 (20. sz.): A75.
• Beppu M, Sawai S, Misawa S, Sogawa K, Mori M, Ishige T et al. Szérum citokin és kemokin profilok krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropathiában szenvedő betegeknél. Journal of Neuroimmunology 2015; 279, 7-10.
• Clancy JA, Mary DA, Witte KK, Greenwood JP, Deuchars SA, Deuchars J. A nem invazív vagus ideg stimuláció egészséges emberekben csökkenti a szimpatikus idegek aktivitását. Agyi stimuláció. 2014. december 31.;7(6):871-7.
• Patel YA, Saxena T, Bellamkonda RV, Butera RJ. Kilohertz frekvenciájú idegblokk fokozza a vagus ideg stimuláció gyulladáscsökkentő hatását. Tudományos Jelentések. 2017;7.
• Patel YA, Butera RJ. Az idegvezetés differenciális rostspecifikus blokkja emlősök perifériás idegeiben kilohertzes elektromos stimulációval. Neurofiziológiai folyóirat. 2015. június 1., 113(10):3923-9.
• Ő, W., Jing, X., Wang, X., Rong, P., Li, L., Shi, H., Shang, H., Wang, Y., Zhang, J. és Zhu, B., 2013. Transzkután auricularis vagus ideg stimuláció a gyermekkori epilepszia kiegészítő terápiájaként: kísérleti kísérlet. Epilepsy & Behavior, 28(3), pp.343-346.
• Rong, P., Liu, A., Zhang, J., Wang, Y., He, W., Yang, A., Li, L., Ben, H., Li, L., Liu, H. és Wu, P., 2014. Transzkután vagus ideg stimuláció refrakter epilepszia esetén: randomizált, kontrollált vizsgálat. Clinical Science, p.CS20130518.