A tocilizumab gyógyszerszintek alkalmazása az RA kezelésének optimalizálására (TODORA)

A tocilizumab egy humanizált monoklonális antitest, amely az IL-6 receptort (IL-6R) célozza meg. Hatékonynak bizonyult a rheumatoid arthritis (RA) gyulladásának és tüneteinek csökkentésében. A szubkután (sc) tocilizumab regisztrált standard dózisa heti 162 mg minden beteg számára. Minden RA-val diagnosztizált és sc tocilizumabbal kezelt beteg ugyanazt az adagot kapja, így a drága biológiai szerekkel történő kezelés jelenleg az „egy méret mindenkinek” megközelítésen alapul. A tocilizumab farmakokinetikájában az egyének közötti nagy eltérések miatt ez a standard dózis a szérumkoncentrációk széles tartományát eredményezi. Az egyes betegek adagjának optimalizálására irányuló kutatás során bebizonyosodott, hogy az 1 mg/l tocilizumab szérumszintje megfelelő az IL-6 receptor szisztémás blokkolásához, amint azt az ilyen alacsony minimális koncentrációjú betegek CRP-szintjének csökkenése jelzi. Ezért a betegek jelentős része valószínűleg túlzottan ki van téve a tocilizumabnak. Ez a túlkezelés az egészségügyi erőforrások pazarlása, és a nemkívánatos események, főként fertőzések fokozott kockázatával járhat.

Úgy gondoljuk, hogy a túlzott expozíció hatékonyan csökkenthető az egyes betegek szérumában található gyógyszerkoncentrációk felhasználásával. Hipotézisünk tehát az, hogy a dózis csökkentése a terápiás gyógyszermonitoring (TDM) keretein belül nem befolyásolja a klinikai betegségek aktivitását és biztonságosságát, ugyanakkor csökkenti a költségeket.

Korábbi vizsgálatok alapján úgy gondoljuk, hogy 5 mg/l körüli koncentráció elegendő a maximális kezelési hatás eléréséhez. Ezért a szérumkoncentráció 5 mg/l körüli értékét célozva csökkentő stratégiát dolgoztunk ki. Monte Carlo modellezést végeztünk a vizsgálatban használandó intervallum meghosszabbítás határkoncentrációjának meghatározására. Szimulációkat végeztek, és azt találták, hogy a 15 mg/l feletti minimális koncentrációjú betegek biztonságosan meghosszabbíthatják az adagolási intervallumot, mivel ez a betegek többségénél 5 mg/l körüli szintet eredményez.

Ez a vizsgálat egy 52 hetes randomizált, többközpontú, nem inferiority vizsgálat olyan rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken, akiket hetente 162 mg szubkután tocilizumabbal kezeltek legalább az elmúlt 6 hónapban. Miután a kiindulási vizit során megkapták a tájékozott beleegyezést, vért vesznek a gyógyszer legalacsonyabb koncentrációjának mérésére. Azokat a betegeket, akiknek a tocilizumab koncentrációja meghaladja a 15 mg/l-t, véletlenszerűen beosztják az adag csökkentésére oly módon, hogy az adagolási intervallumot hetente egyszer kéthetente egyszer növelik, vagy folytatják a tocilizumab adagját (standard dózis). A randomizálást követően a betegeket 52 hétig követik. A betegség állapotára és működésére vonatkozó adatokat a kiindulási vizit során, majd 12, 28, 40 és 52 héttel azt követően gyűjtik. Ezen látogatások során a betegektől vért is vesznek. Azok a betegek, akiknek koncentrációja az első vizsgálati látogatás során 15 mg/l alatt volt, nem kerül véletlenszerű besorolásra, és mindenki folytatja a szokásos kezelést. Ebben a betegcsoportban csak egy ellenőrző látogatásra kerül sor, 52 hét után.

A betegek dönthetnek úgy, hogy részt vesznek egy alvizsgálatban, ahol a Sanquin (Amszterdam) által kifejlesztett ujjszúrást validálják a tocilizumab gyógyszerszintjének mérésére. A vizsgálat ezen része három ujjszúrást fog tartalmazni. Ezeket az ujjszúrásokat a vizit során a 12. héten ápolónő segítségével, a látogatást követő két héten pedig otthon végezzük.