Fázis Ib vizsgálata a TNO155-ről Spartalizumabbal vagy Ribociclib-bal kombinációban egyes rosszindulatú daganatokban

Főbb felvételi kritériumok:

1. A vizsgálatban való részvétel előtt aláírt, tájékozott beleegyezést kell szerezni.
2. Életkor ≥ 18 év. Csak Japán esetében: mind a beteg, mind törvényes képviselőjének írásbeli hozzájárulása szükséges, ha a beteg 20 évesnél fiatalabb.
3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítményállapota ≤ 1.

4. Dózisemelési rész: Előrehaladott szolid daganatos betegek, akik a RECIST 1.1-es verziója szerint értékelhető betegségben szenvednek, és a következő csoportok valamelyikébe tartoznak:

   a. TNO155 plusz spartalizumab kombináció esetén: i. Fejlett EGFR WT, ALK WT NSCLC, platinatartalmú kombinált kemoterápia progressziója vagy intoleranciája, valamint anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápia progressziója után.

   ii. Előrehaladott HNSCC vagy nyelőcső SCC, a platinatartalmú kombinált kemoterápia progressziója vagy intolerancia után.

   iii. Fejlett CRC, minden standard-of Care (SOC) terápia progressziója vagy intoleranciája után a helyi irányelvek szerint.

   b. TNO155 plusz ribociklib kombináció esetén: előrehaladott szolid rosszindulatú daganatok, a CRC vagy a GIST kivételével, a helyi irányelvek szerint minden SOC-terápia progresszióját vagy intoleranciáját követően. A CRC kizárása csak a 4. jegyzőkönyv módosításától érvényes.

5. Dózisbővítési rész: Előrehaladott szolid daganatos betegek, legalább egy mérhető lézióval a RECIST 1.1-es verziója szerint, akik a következő csoportok valamelyikébe tartoznak:

   a. TNO155 plusz spartalizumab kombináció esetén: i. Fejlett EGFR WT, ALK WT, KRAS G12C NSCLC a platinatartalmú kombinált kemoterápia progressziója vagy intoleranciája, valamint az anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápia progressziója után.

   ii. Fejlett EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, platinatartalmú kombinált kemoterápia progressziója vagy intoleranciája, valamint az anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápia progressziója után.

   iii. Fejlett HNSCC, a platinatartalmú kombinált kemoterápia progressziója vagy intoleranciája után.

   b. TNO155 plusz ribociklib kombináció esetén: i. Fejlett EGFR WT, ALK WT, KRAS WT NSCLC, platinatartalmú kemoterápia és anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápia progressziója vagy intolerancia után ii. Fejlett HNSCC, minden SOC előrehaladása vagy intoleranciája után a helyi irányelvek szerint

6. Azoknak az NSCLC-s betegeknek, akiknek daganatai olyan genomiális rendellenességeket hordoznak, amelyekre SOC célzott terápiák léteznek, és amelyeket helyileg jóváhagytak és hozzáférhetők
7. A betegeknek rendelkezniük kell a betegség helyével, amely alkalmas biopsziára

Főbb kizárási kritériumok:

1. Előzetes kezelés MAPK útvonal-gátlóval
2. Klinikailag jelentős szívbetegség vagy kockázati tényezők
3. Bármilyen olyan szer alkalmazása, amelyről ismert, hogy megnyújtja a QT-intervallumot, kivéve, ha a kezelést véglegesen meg lehet szakítani a vizsgálat idejére (lásd a listát a 6.2.2. pontban).
4. A retina véna elzáródásának (RVO) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezői
5. Gyulladásos bélbetegség (pl. colitis ulcerosa, Crohn-betegség) vagy a gyomor-bélrendszeri (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását
6. Tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisok, amelyek neurológiailag instabilok

7. Elégtelen csontvelőműködés a szűréskor:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) < 1,5 x 109/L.
   2. Hemoglobin < 9,0 g/dl.
   3. TNO155 plusz spartalizumab kombináció esetén a vérlemezkék < 75 x 109/l; < 100 x 109/L a TNO155 plusz ribociklib kombináció esetén.

8. Elégtelen máj- vagy vesefunkció a szűréskor:

   1. A szérum összbilirubin > a normál felső határa (ULN), vagy csak a TNO155 plusz spartalizumab kombináció esetén, ha májmetasztázisok vannak a kiinduláskor, a szérum összbilirubin > 1,5 x ULN. Bármelyik kombináció kivételét képezik a Gilbert-szindrómás betegek, akiket kizárnak, ha az összbilirubin > 3,0-szerese a normálérték felső határának, vagy a direkt bilirubin > 1,5-szerese a normálérték felső határának.
   2. Aszpartát aminotranszferáz (AST) vagy alanin aminotranszferáz (ALT) > 3 x ULN TNO155 plusz spartalizumab kombináció esetén vagy > 2,5 x ULN TNO155 plus ribociclib kombináció esetén, vagy > 5 x ULN bármelyik kombináció esetén, ha májmetasztázisok vannak jelen.
   3. Kreatinin-clearance < 60 ml/perc (Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva).

9. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők.

   További kizárási kritériumok a TNO155 plusz spartalizumab kombinációhoz

10. Más mAb-ekkel szembeni súlyos túlérzékenységi reakciók anamnézisében.
11. Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség.
12. A kórtörténetben vagy jelenlegi intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás ≥ 2 fokozatú.
13. Human Immunodeficiency Virus (HIV) fertőzés, kivéve, ha a beteg vírusellenes kezelésben részesül, és kimutathatatlan vírusterhelése van.
14. Aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés.
15. Szisztémás krónikus szteroid terápia

16. Azok a betegek, akik abbahagyták a korábbi anti-PD-1 kezelést anti-PD-1-hez kapcsolódó toxicitás miatt.

    További kizárási kritériumok a TNO155 plusz ribociklib kombinációhoz

17. Szisztolés vérnyomás (SBP) < 90 Hgmm.
18. Nemzetközi normalizált arány (INR) > 1,5 (kivéve, ha a beteg véralvadásgátlót kap, és az INR a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző hét napon belül az adott antikoaguláns tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van).
19. HIV-fertőzés anamnézisében (a tesztelés nem kötelező)

20. Jelenleg a következő anyagok bármelyikét kapja, és nem lehet abbahagyni hét nappal az 1. ciklus 1. napja előtt:

    • egyidejűleg szedett gyógyszerek vagy gyógynövény-kiegészítők, amelyek erős CYP3A4/5 induktorok vagy gátlók,
    • Olyan gyógyszerek, amelyek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak.
21. Korábbi kezelés CDK4/6 gátlóval.
22. A beteg jelenleg szisztémás kortikoszteroidokat kap vagy kapott ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy aki nem gyógyult teljesen fel az ilyen kezelés mellékhatásaiból.

Megjegyzés: A kortikoszteroidok következő alkalmazásai megengedettek: egyszeri adagok, helyi alkalmazás (pl. kiütések esetén), inhalációs spray (pl. obstruktív légúti betegségek esetén), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl. intraartikulárisan).