Az amikacin száraz por farmakokinetikai értékelése és helyi tolerálhatósága a Cyclops™-on keresztül

Indoklás: A multidrug-rezisztens tuberkulózis (MDR-TB) az izoniaziddal és a rifampicinnel szemben rezisztens tuberkulózis. Az MDR-TB incidenciája világszerte 3,9% az új esetek és 21% a korábban kezelt esetek esetében. A korábban kezelt esetek előfordulása azonban a kelet-európai országokban 50% fölé is emelkedhet. Az MDR-TB (és még a nagymértékben gyógyszerrezisztens típusok) gyakoriságának növekedésével a tuberkulózis okozta morbiditás és mortalitás nem csökken világszerte. Az MDR-TB kezelés sarokkövei az aminoglikozidok, például az amikacin és a fluorokinolonok. Az amikacint intravénásan adják 6-8 hónapig a szokásos MDR-TB kezelésben. 2016-tól 4-6 hónapig az MDR-TB rövid kezelésében is adható. Sok országban ez a betegek hosszú kórházi felvételét, valamint a vénás hozzáférési problémákat vonja maga után, ami gyakran szükségessé teszi a vénás hozzáférési portok sebészeti behelyezését. Az amikacin akkor fejti ki a legerősebb hatást, amikor magas szérum csúcskoncentrációt ér el, ami azt jelenti, hogy nagy dózisokat kell beadni. Az amikacin inhalációval történő kezelés óriási előnyt jelentene a tüdőben lévő magas helyi dózis miatt, amely magas helyi szintet érne el anélkül, hogy a magas szérumszintek miatti esetleges toxicitás jelentkezne. A jelenleg rendelkezésre álló inhalációs technikákkal ezek a helyi szintek nem érhetők el könnyen.

Ebben a protokollban a vizsgálók az amikacin száraz por farmakokinetikai és helyi tolerálhatósági vizsgálatát végzik el a Cyclops™ segítségével gyógyszerre érzékeny tuberkulózisban (DSTB, szemben az MDRTB-vel) szenvedő betegeknél.

Célkitűzés:

• Az elsődleges cél az amikacin száraz por farmakokinetikai tulajdonságainak vizsgálata különböző dózisokban, és a szérum csúcsértékek összehasonlítása egyetlen i.v. dózis.
• másodlagos cél az amikacin száraz por helyi tolerálhatóságának felmérése a Cyclops™ segítségével különböző dózisokban.

A vizsgálat felépítése: egyetlen központ, aktív kontroll, növekvő dózis-válasz vizsgálat Vizsgálati populáció: 8 DSTB-s beteg. Főbb vizsgálati paraméterek/végpontok: A következő farmakokinetikai paramétereket számítják ki: tényleges dózis (dózis mínusz inhalátorban maradó inhalálás után), AUC0-24 (görbe alatti terület 0-24 óra között), Cmax (maximális szérumkoncentráció), Tmax ( a maximális szérumkoncentráció eléréséhez szükséges idő).

Az amikacin száraz por inhalációjának helyi tolerálhatósága érdekében a következő eljárásokat kell végrehajtani, a FEV1 >15%-os csökkenése (tüdőfunkció mérése) és minden egyéb jelentett nemkívánatos esemény mind kritikusnak számít a 2B fázisba való átlépésről (és /vagy egy fázis 3) próba.

Az inhalációs manőver során a belégzési paraméterek kritikusak a gyógyszerexpozíció előrejelzőinek feltárásához. A következő paraméterek kerülnek kiszámításra: dPmax (maximális nyomásesés), Vi (belélegzett térfogat), Ti (teljes belégzési idő), PIF (csúcs belégzési áramlási sebesség), MIF (átlagos belégzési áramlási sebesség) és FIR (átlagos áramlásnövekedési sebesség). a PIF 20%-a és 80%-a között) A részvételhez, haszonhoz és csoporthoz való kapcsolódáshoz kapcsolódó teher és kockázatok jellege és mértéke: A vizsgálatba bevont összes résztvevő DSTB-s beteg, akiket a Beatrixoord Tuberculosis Centerbe fogadnak. Ők 3 különböző adag amikacint kapnak a DPI használatával (legalább) egy héttel az adagok között, valamint egy adag intravénás amikacint is kapnak. A szárazpor-inhalátor (DPI) használata előtt utasításokat kapnak, és tesztelik a belégzési áramlásukat. Minden tesztdózis előtt behelyeznek egy behelyezett kanült, és minden egyes tesztdózis előtt és után összesen 9 vérmintát vesznek. A helyi tolerálhatóság vizsgálata érdekében tüdőfunkciós vizsgálatokat végeznek, és pontozzák a nemkívánatos események előfordulását.