Pembrolizumab a Marginalzone Lymphoma kezelésében A MULTICENTER OPEN LABEL EGYKAROS II. FÁZIS VIZSGÁLAT

Bevételi kritériumok:

A betegeknek bizonyított MZL patológiás diagnózissal kell rendelkezniük, amelyet egy referencia patológiai központ diagnosztizál.

A betegeknek meg kell felelniük a következő felvételi kritériumoknak ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban:

• Megerősített CD20-pozitív de novo vagy kiújult MALT-limfóma, amely helyi kezelést követően kezelésre szorul, vagy arra nem alkalmas (beleértve a műtétet, a sugárterápiát és az antibiotikumokat, pl. bármely extranodális helyen kialakult H. pylori-pozitív gyomor limfóma esetén) VAGY
• Megerősített CD20-pozitív de novo vagy kiújult lép-MZL, amely kezelésre szorul a helyi terápia után, vagy nem alkalmas arra (beleértve a műtétet és a hepatitis C vírus vírusellenes kezelését) VAGY
• Megerősített CD20-pozitív de novo vagy kiújult csomóponti MZL, amely kezelésre szorul helyi terápia (sugárterápia) után, vagy nem alkalmas arra. A kezelés szükségessége a B-tünetek, a csontvelő limfómás beszűrődése miatti perifériás vérképromlás, a nyirokcsomók gyors megnagyobbodása vagy a létfontosságú szervek összenyomódása esetén alkalmazható.

Nodális MZL és extragasztrikus MALT limfóma esetén:

• Legalább egy kétdimenziósan mérhető elváltozás (>=1,5 cm a legnagyobb méretében CT/PET-CT vagy MRI alapján)

Lép MZL (SMZL) esetén:

Lép MZL-ben szenvedő betegeknél a CT-vizsgálat során lép megnagyobbodást és limfóma sejt infiltrációt kell látni a csontvelőben és/vagy a perifériás vérben.

Az alábbi kritériumok közül legalább egynek teljesülnie kell:

• Terjedelmes progresszív vagy fájdalmas splenomegalia
• a következő tünetekkel járó/progresszív citopéniák egyike: Hb < 10 g/dl, vagy thrombocytaszám < 80 000 /µL, vagy neutropenia < 1000 / µL, bármilyen ok (autoimmun vagy hypersplenizmus vagy csontvelő-infiltráció)
• lépeltávolított betegek gyorsan emelkedő limfocitaszámmal, lymphadenopathia kialakulásával vagy extranodális helyek érintettségével, ha nem alkalmasak helyi kezelésre
• SMZL egyidejű hepatitis C fertőzéssel, amely nem reagált vagy kiújult az interferonra és/vagy ribavirinre és/vagy direkt vírusellenes szerekre (a HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a PCR negatív HCV RNS-re)

Gyomor MALT limfóma esetén:

Gyomor MALT limfóma esetén az MZL gastroendoszkópiával kimutatott klinikai bizonyítéka elegendő. Nincs szükség mérhető elváltozás kimutatására CT-vizsgálattal vagy MRI-vel.

A felvétel a következő betegeknél lehetséges:

• H. pylori-negatív esetek helyi terápia (azaz műtét, sugárterápia vagy antibiotikumok) után vagy nem alkalmasak arra, vagy szisztémás terápia után
• H. pylori-pozitív betegség, amely stabil maradt, előrehaladott vagy kiújult az antibiotikum-terápia után

Egyéb:

• Életkor ≥ 18 év
• Várható élettartam > 3 hónap

• Meg kell felelnie a következő laboratóriumi előkezelési kritériumoknak a vizsgálatba való beiratkozást követő 28 napon belül végzett szűrési látogatáson (kivéve, ha az alapjában álló limfóma miatt van):

  • A kiindulási thrombocytaszám ≥ 75 x 109/l (ha nem a limfóma BM-infiltrációja miatt), abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/l.
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl vagy ≥ 5,6 mmol/L (A kritériumoknak meg kell felelni eritropoetin-függőség és csomagolt vörösvérsejt (pRBC) transzfúzió nélkül az elmúlt 2 hétben)
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT): ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van
  • Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
  • ASAT (SGOT): az intézeti laboratóriumi normálérték felső határának ≤ 2,5-szerese vagy az intézményi laboratóriumi normálérték felső határának ≤ 5-szöröse májlimfómás betegeknél.
  • ALAT (SGPT): az intézeti laboratóriumi normálérték felső határának ≤ 2,5-szerese vagy az intézményi laboratóriumi normálérték felső határának ≤ 5-szöröse májlimfómás betegeknél
  • Szérum összbilirubin: ≤ 1,5 × ULN VAGY Direkt bilirubin ≤ ULN olyan személyeknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 ULN (kivéve, ha egyértelműen összefüggésben áll a betegséggel)
  • A szérum kreatininszintje ≤ 1,5 × ULN VAGY ≥ 60 ml/perc GFR vagy CrCl azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5 × intézményi ULN
  • Negatív HIV antitest
  • Okkult vagy korábban HBV-fertőzésben szenvedő (negatív HBsAg-ként és pozitív teljes HBcAb-ként definiált) betegek is bevonhatók, ha a HBV DNS-e nem mutatható ki, feltéve, hogy hajlandóak havi DNS-vizsgálatra. Azok a betegek, akiknek a HBSAb védő titerük van az oltást követően, vagy a korábbi, de gyógyított hepatitis B-ben szenvednek.
  • A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a PCR negatív HCV RNS-re.
  • Csak fogamzóképes nőknek: Terhesség β-HCG negatív. A szérum vagy a vizelet β-HCG-jének negatívnak kell lennie a szűrés során és a vizsgálati beiratkozáskor.
• A premenopauzában lévő, termékeny nőstényeknek bele kell egyezniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a terápia időtartama alatt a rituximab utolsó adagját követő 12 hónapig és a pembrolizumab utolsó adagját követő 4 hónapig. Rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszernek minősülnek azok, amelyek következetesen és helyesen alkalmazva alacsony sikertelenséget okoznak (azaz kevesebb mint évi 1%-ot), mint például a kombinált (ösztrogént és progesztogént tartalmazó) hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár (orális). , intravaginális vagy transzdermális), csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár (orális, injekciós vagy beültethető), intrauterin eszköz (IUD), intrauterin hormonfelszabadító rendszer (IUS), kétoldali petevezeték elzáródás, vazectomizált partner vagy szexuális absztinencia. A CTFG ajánlásainak megfelelően fogamzásgátlásra és terhességi tesztre van szükség (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf)
• A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy a terápia időtartama alatt és 6 hónapig nem vállalnak gyermeket, valamint tanácsot kell adniuk női partnerüknek egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására. A CTFG ajánlásai szerint a férfiaknak óvszert kell használniuk.
• Hajlandóság és képesség a tervezett látogatások, a gyógyszerbeadási terv, a képalkotó vizsgálatok, a laboratóriumi vizsgálatok, az egyéb vizsgálati eljárások és a vizsgálati korlátozások betartására
• Személyesen aláírt beleegyező nyilatkozat, amely azt jelzi, hogy az alany tisztában van a betegség daganatos természetével, és tájékoztatást kapott a követendő eljárásokról, a terápia kísérleti jellegéről, alternatívákról, lehetséges előnyökről, lehetséges mellékhatásokról, lehetséges kockázatokról és kellemetlenségek és a tanulmányi részvétel egyéb vonatkozó vonatkozásai

Kizárási kritériumok:

Az alábbiak bármelyikének megléte kizárja a tantárgyat a beiratkozásból:

• ECOG teljesítmény állapota ≥ 2
• Rosszindulatú daganat a kórelőzményében, kivéve a következőket: megfelelően kezelt helyi bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma, méhnyak in situ karcinóma, felületes hólyagrák, tünetmentes prosztatarák ismert áttétes betegség nélkül, és nem igényel kezelést vagy csak hormonkezelést igényel, normál prosztata specifikus antigénnel a vizsgálati vizit előtt ≥ 1 évig, egyéb rosszindulatú daganatot gyógyító szándékkal kezeltek, és jelenleg teljes remisszióban van, ≥ 3 évig
• Központi idegrendszeri limfóma, leptomeningeális limfóma vagy a magas fokú vagy diffúz nagy B-sejtes limfómává való átalakulás szövettani bizonyítéka

• Korábban kemoterápiában (szisztémás rákellenes terápia), célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárkezelésben részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozatú vagy kiindulási érték) a nemkívánatos eseményekből egy korábban alkalmazott kezelés miatt. ügynök

  • Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
  • Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozásból eredő szövődményekből
• Folyamatos szisztémás bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzés bizonyítéka a vizsgálati beiratkozási látogatás idején
• Folyamatos gyógyszer okozta májkárosodás, krónikus aktív hepatitis B (HBV), alkoholos májbetegség, nem alkoholos steatohepatitis, primer epecholangitis, cholelithiasis által okozott extrahepatikus elzáródás, májcirrhosis vagy portális hipertónia
• Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett kezelés vagy egy másik klinikai vizsgálatban való részvétel egy vizsgálati készítménnyel a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül, vagy a vizsgálati készítmény felezési idejének (t1/2) 5-szörösén belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb
• Szoptatás vagy terhesség
• Pangásos szívelégtelenség > New York Heart Association (NYHA) 2. osztály
• Instabil angina (nyugalmi anginás tünetek), újonnan fellépő angina (az elmúlt 3 hónapban kezdődött)
• Szívinfarktus kevesebb mint 6 hónappal a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt
• Az optimális orvosi kezelés ellenére kontrollálatlan artériás hipertónia
• Korábbi vagy folyamatban lévő, klinikailag jelentős betegség, egészségügyi állapot, műtéti előzmény, fizikális lelet, elektrokardiogram (EKG) lelet vagy laboratóriumi eltérés, amely a vizsgáló véleménye szerint hátrányosan befolyásolhatja az alany biztonságát vagy ronthatja a vizsgálati eredmények értékelését
• Élő vakcinával történő oltás a terápia megkezdése előtt 30 napon belül
• Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, mint például cerebrovaszkuláris baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül
• Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
• Bármilyen súlyosságú és/vagy súlyosan károsodott tüdőfunkció a kórelőzményben vagy egyidejűleg fennálló intersticiális tüdőbetegség (a vizsgáló megítélése szerint)
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra irányított szerrel (pl. CTLA-4, OX 40, CD137) részesült. )
• A vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása (≤ 2 hét sugárterápia) esetén 1 hetes kimosás megengedett
• Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatnak progressziót ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt
• Korábban nem fertőző tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás
• A kórtörténetben előforduló anafilaxia monoklonális antitestek korábbi adagolásával összefüggésben, vagy súlyos túlérzékenység (≥3. fokozat) a vizsgált gyógyszerekkel és/vagy bármely segédanyagával szemben
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
• Allogén őssejt-transzplantáció kórtörténete
• Folyamatos alkohol- vagy kábítószer-függőség vagy ismert pszichiátriai vagy kábítószer-visszaélési rendellenességek, amelyek zavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• A Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízis (TEN) diagnózisa