Pre-op Pembro + sugárterápia mellrákban (P-RAD)

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥18 év

• A résztvevő nem metasztatikus, T1*-T2 és N1-3, valamint az alábbi szövettanilag igazolt betegségaltípusok egyikével rendelkezik:

  - A hármas negatív emlőrák meghatározása szerint ER-negatív (<1% sejt), PR-negatív (<1% sejt) és HER2-negatív (<2+ HER2 IHC vagy <2,2 HER2/CEP17 arány FISH szerint). vizsgálatonként a helyi intézményben

  • A magas kockázatú HR+/HER2-negatív emlőrák meghatározása szerint ER≥1%, HER2-negatív (<2+ Her2 IHC vagy <2,2 HER2/CEP17 arány FISH szerint) és vagy II-III szövettani fokozatú, vagy magas kockázatú genomiális daganat vizsgálati pontszám (Oncotype RS>25, nagy kockázatú Mammaprint, PAM-50, EndoPredict vagy ProSigna pontszám).
  • Megjegyzés: A jogosultsághoz legalább 1,0 cm-es maximális átmérőjű elsődleges tumor és hónaljcsomó-pozitív emlőrák szükséges
• Elsődleges emlődaganat, amelynek maximális átmérője ≥1,5 cm, bármely rendelkezésre álló standard gondozási képalkotással (mammográfiával, emlő ultrahanggal, emlő MRI-vel) mérve.
• Biopsziával igazolt, hónaljnyirokcsomó-pozitív emlőrák a diagnóziskor. Megjegyzés: A klinikailag csomópont-pozitív betegség a cN1-3 osztályba tartozik. cN1: matt csomópontok nélkül, még akkor is, ha ultrahangon vagy MRI-n több/több mattnak tűnik; cN2: klinikailag rögzített vagy matt csomók a vizsgálat során, vagy klinikailag vagy képalkotó vizsgálattal kimutatott belső emlőcsomó-érintettség.
• Szükséges klipek vagy megbízható elhelyezés a biopsziával bizonyított hónaljnyirokcsomóba és az emlő primer daganatába.

• Multifokális és multicentrikus betegség megengedett; azonban csak egy emlődaganat adható preoperatívan.

  --Megjegyzés: A multifokális betegségben szenvedő betegek esetében, akiket véletlenszerűen besoroltak a műtét előtti RT-erősítésre, a multifokális betegség minden helyének a műtét előtti emlékeztető térfogatban kell lennie. Ezt követően ezeknek a betegeknek nincs szükségük műtét utáni erősítésre.

• Szinkron kétoldali invazív emlőrák megengedett; azonban csak egy emlődaganat adható preoperatívan.
• Nincs jele távoli áttétnek. A szakaszos szkennelés nem szükséges, és a kezelőorvos döntése alapján történik.
• Neoadjuváns kemoterápiát (NAC) paklitaxellel, dózissűrű doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal (dd AC) terveznek. Megjegyzés: TNBC-s betegek esetében a karboplatin beadása opcionális, az MD választása szerint. A HR+ betegeknek karboplatint nem adnak be.
• Az emlékeztető térfogatot úgy határozzák meg, hogy a kezelő sugáronkológus megfeleljen a vizsgálati dóziskorlátoknak.
• A NAC-t követően emlőmegtartó műtét vagy mastectomia +/- rekonstrukciót terveznek.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.

• A következő táblázatban meghatározott megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül vérvételt kell venni.

  • Hematológiai --- Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/µL

    • Vérlemezkék ≥100 000/µL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl vagy ≥5,6 mmol/La

  • Vese

    --- Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN VAGY Mért vagy számított b kreatinin-clearance (a GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) VAGY ≥30 ml/perc olyan résztvevőknél, akiknél a kreatininszint >1,5 × intézményi ULN

  • Máj

    • Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN

  • Alvadás

    • Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT)
    • ≤1,5 × ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
    • ALT (SGPT) = alanin aminotranszferáz (szérum glutamin piruvics transzamináz); AST (SGOT) = aszpartát aminotranszferáz (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz); GFR = glomeruláris filtrációs sebesség; ULN = a normál érték felső határa.
    • Az eritropoetin-függőség és a vörösvértest-transzfúzió (pRBC) nélkül az elmúlt 2 héten belül meg kell felelni a kritériumoknak.
    • A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani.
  • Megjegyzés: Ez a táblázat tartalmazza a kezelésre vonatkozó alkalmasságot meghatározó laboratóriumi értékkövetelményeket; a laboratóriumi értékekre vonatkozó követelményeket az adott kemoterápiák alkalmazására vonatkozó helyi előírásoknak és irányelveknek megfelelően kell módosítani.

• Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  -- a) Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY b) WOCBP, aki vállalja, hogy a vizsgálat során és az utolsó pembrolizumab adag után legalább 4 hónapig betartja a fogamzásgátló útmutatást oly módon, hogy a terhesség kockázata minimalizálva.

• A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy a jelen protokoll A. függelékében részletezett fogamzásgátlást alkalmazzon a kezelési időszak alatt és legalább 4 hónapig az utolsó adag beadása után, illetve az utolsó adag vizsgálati kezelés után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.
• Hajlandóság betartani a tanulmányút ütemtervét és a jelen jegyzőkönyvben meghatározott tilalmakat és korlátozásokat.
• Hajlandóság az emlődaganat kötelező kutatási biopsziájának alávetésére az 1. ciklus 2-3 hete között.
• A résztvevőtől kapott írásos beleegyezés és a résztvevő képessége, hogy megfeleljen a vizsgálat követelményeinek.
• Az angolul írni/olvasni nem tudó betegek részt vehetnek a teljes vizsgálatban, de nem kötelesek részt venniük a Patient-Reported Outcome kérdőíveken.

Kizárási kritériumok:

• HER2-pozitív emlőrák az ASCO/CAP irányelvek szerint (HER2 IHC 3+ vagy ≥ 2,2 HER2/CEP17 arány a FISH szerint)
• Gyulladásos (cT4d) emlőrák
• Áttétes emlőrák (M1)
• Mellmegtartó kezelés vagy mastectomia ellenjavallata

• A sugárterápia ellenjavallata, beleértve: korábbi ipsilaterális emlő- vagy köpeny-RT, aktív szkleroderma, szisztémás lupus erythematosis és terhesség.

  --Megjegyzés: Minden szívbe ültethető elektronikus eszköz megengedett, feltéve, hogy a sugárdózisok felmérésére és az eszközök károsodásának minimalizálására szolgáló módszereket terveznek RT alatt, az intézményi irányelvek szerint.

• Korábbi ipsilaterális emlő, mellkasfal vagy mellkasi sugárterápia

• Korábbi ipszilaterális invazív emlőrák, kontralaterális emlőrák vagy ismert további invazív rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 5 évben.

  --Megjegyzés: A bőr bazálissejtes karcinómájában, a bőr laphámsejtes karcinómájában vagy in situ méhnyakkarcinómában szenvedő, potenciálisan gyógyító terápián átesett és korábbi in situ ductalis karcinómában szenvedő résztvevők nincsenek kizárva.

• Ismert aktív tuberkulózis (Bacillus tuberculosis
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt receptorra (pl. CTLA-4, OX 40, CD137) irányuló szerrel kapott ).

• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is a randomizálást megelőző 4 héten belül.

  --Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák következtében fellépő összes nemkívánatos eseményből ≤ 1. fokozatig vagy alapállapotig. A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek. Ha a résztvevőn nagy műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedők. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotú résztvevők jelentkezhetnek.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• A humán immunhiány vírus (HIV) ismert története. Megjegyzés: Nincs szükség HIV-tesztre, hacsak a helyi egészségügyi hatóságok nem írják elő.
• Ismert aktív hepatitis B (a definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív hepatitis C vírus (a HCV RNS [minőségi] meghatározásaként van meghatározva). Megjegyzés: A hepatitis B vagy hepatitis C vizsgálata nem szükséges, kivéve, ha azt a helyi egészségügyi hatóságok vagy intézményi irányelvek írják elő.
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. A FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
• Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át
• Egy WOCBP, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív a vizsgálati kezelés első adagja előtti 72 órában (lásd az A. függeléket). Ha a vizeletvizsgálat nem igazolható negatívnak, szérum terhességi teszt szükséges. Ilyen esetekben a résztvevőt ki kell zárni a részvételből, ha a szérum terhességi eredmény pozitív.

• Tiltott kezelések és/vagy terápiák: Az immunszuppresszánsok és/vagy szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása kizárt, kivéve aktív autoimmun betegség hiányában:

  • A kemoterápia premedikációjaként
  • Hányinger megelőzésére a kemoterápiát követő három napon
  • A résztvevők számára megengedett a minimális szisztémás felszívódású kortikoszteroidok használata (pl. helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű megengedett
  • Mellékvese-pótló szteroid dózisok, beleértve a napi 10 mg-nál nagyobb prednizont, megengedettek
  • Rövid (3 hétnél rövidebb) kortikoszteroid-kúra megelőzés céljából (pl. CT-vizsgálattal végzett premedikáció kontrasztanyag-allergia ellen) vagy nem autoimmun állapotok kezelésére (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció megengedett (rákos vagy nem rákkal összefüggő betegségek kezelésére). A kortikoszteroidok alkalmazása azonban megengedett az immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatások (irAE) vagy a mellékvese-elégtelenség kezelésére.