Isa-KRd vs KRd az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegekben, akik jogosultak autológ őssejt-transzplantációra (IsKia PRÓBA) (IsKia)

Bevételi kritériumok:

• Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő beteg, aki jogosult ASCT-re.
• A páciens a vizsgáló véleménye szerint hajlandó és képes eleget tenni a vizsgálati látogatásoknak és a protokollban előírt eljárásoknak.
• A beteg írásos beleegyezését adta a szövetségi, helyi és intézményi irányelveknek megfelelően, mielőtt bármilyen vizsgálatspecifikus tevékenységet vagy eljárást elkezdene. Az alanynak nincs olyan feltétele, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany írásbeli, tájékozott beleegyező képességét, és a beteg a vizsgáló(k) véleménye szerint hajlandó és képes megfelelni a protokoll követelményeinek.
• Monoklonális plazmasejtek a csontvelőben ≥10%, vagy olyan biopsziával igazolt plazmacitóma és dokumentált myeloma multiplex jelenléte, amely megfelel a kalcium-, vese-, vérszegénység-, csont- (CRAB) kritériumok vagy a rosszindulatú daganatok biomarkerei közül legalább egynek:

• RÁK kritériumok:

  • Hiperkalcémia: a szérum kalcium >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) magasabb, mint a normál felső határ (ULN) vagy >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
  • Veseelégtelenség: kreatinin-clearance 177 μmol/L (>2 mg/dl)
  • Vérszegénység: hemoglobin >2 g/dl a normál alsó határa alatt vagy hemoglobin
  • Csontléziók: egy vagy több oszteolitikus elváltozás csontváz röntgenfelvételen, CT-n vagy PET-CT-n

• A rosszindulatú daganatok biomarkerei:

  • A klonális csontvelő plazmasejtek százaléka ≥60%
  • Érintett: nem érintett szérum FLC arány ≥100
  • >1 fokális elváltozás a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálatok során
• A páciens 18-70 éves, és jogosult autológ őssejt-transzplantációra

• A betegnek mérhető betegsége van a következők bármelyike ​​szerint:

  • A szérum monoklonális paraprotein (M-protein) szintje ≥1,0 ​​g/dl vagy a vizelet M-protein szintje ≥200 mg/24 óra; vagy
  • Könnyűláncú myeloma multiplex, mérhető betegség nélkül a szérumban vagy a vizeletben: A szérum immunglobulin FLC ≥10 mg/dl és abnormális szérum immunglobulin kappa lambda FLC arány.
• Várható élettartam ≥ 3 hónap
• ECOG állapot ≤2

• A következő kritériumoknak megfelelő klinikai laboratóriumi értékek a szűrési fázisban:

  • Megfelelő májműködés, szérum (alanin-aminotranszferáz) ALT ≤ a normál felső határának (ULN) 2,5-szerese, AST (aszpartát-transzamináz) ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának
  • A szérum direkt bilirubinszintje ≤ 1,5 ULN) (kivéve a veleszületett bilirubinémiában szenvedőket, például Gilbert-szindrómát, direkt bilirubinémiát ≤ 1,5 ULN)
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 × 109/L
  • Thrombocytaszám ≥ 75 × 109/l (≥ 50 × 109/l, ha a mielóma érintettsége a csontvelőben > 50%), és nincs vérlemezke-infúzió a vérlemezkeszám szűrése előtti 1 héten
  • Kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 30 ml/perc. A kreatinin-clearance-t az eGFR (módosított étrend vesebetegségben [MDRD]) segítségével kell kiszámítani.
  • Korrigált szérumkalcium ≤ 13,5 mg/dL (3,4 mmol/L)
  • LVEF ≥ 40%. A 2-D transthoracalis echocardiogram (ECHO) az előnyben részesített értékelési módszer. A Multigated Acquisition Scan (MUGA) elfogadható, ha az ECHO nem elérhető.
• A fogamzóképes korú nők (FCBP)* megfelelnek a Terhességmegelőzési Terv feltételeinek, beleértve annak megerősítését, hogy megfelelő szintű megértéssel rendelkezik, és bele kell egyeznie a folyamatos terhességi tesztbe, valamint a fogamzásgátlás vagy a valódi absztinencia gyakorlásába. Az FCBP-nek a terápia megkezdése előtt 4 hétig, a kezelés és az adagolás megszakítása alatt, valamint a vizsgált gyógyszerek utolsó adagja után 5 hónapig egyidejűleg rendkívül hatékony és egy további barrier fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia.
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük a fogamzásgátlás gyakorlásába, ha szexuálisan aktívak FCBP-vel a kezelés alatt és 5 hónapig az utolsó vizsgálati gyógyszeradag után. A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy a karfilzomib utolsó adagja után legalább 90 napig, és az utolsó izatuximab adag után legalább 5 hónapig tartózkodjanak a spermiumok adományozásától.
• *1. megjegyzés: az FCBP olyan nő, aki:
• valamikor elérte a menarchát,
• nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon, vagy
• legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetesen posztmenopauzás (a rákterápiát követő amenorrhoea nem zárja ki a fogamzóképességet) legalább 24 egymást követő hónapig (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).
• 2. megjegyzés: A valódi absztinencia akkor elfogadható, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi myeloma elleni kezelés (nem tartalmazza a sugárterápiát, a bifoszfonátokat vagy egyetlen rövid szteroid kúrát ≤ 40 mg/nap dexametazonnal egyenértékű 4 napon keresztül).
• Nem szekréciós MM-ben szenvedő betegek, kivéve, ha szérummentes könnyű láncok vannak jelen, és az arány abnormális, vagy plazmacitóma, amelynek minimális átmérője > 2 cm.
• Plazmasejtes leukémiában, amiloidózisban, Waldenstrom-kórban, POEMS-szindrómában szenvedő betegek
• A myeloma multiplex meningeális érintettsége
• A beteg nem alkalmas autológ transzplantációra
• Terhes vagy szoptató nőstények
• A randomizálást megelőző 14 napon belül kezelést (szisztémás antibiotikumokat, vírus- vagy gombaellenes szereket) igénylő akut aktív fertőzés
• Ismert humán immunhiány vírus fertőzés (HIV)
• Aktív hepatitis A, B vagy C fertőzés. Hepatitis C fertőzés (azok a hepatitis C-ben szenvedő betegek, akik tartós virológiai választ érnek el az antivirális terápia után, megengedettek), vagy hepatitis B fertőzés (azok a betegek, akiknek hepatitis B felületi antigénje vagy mag antitestje van, és vírusellenes kezeléssel tartós virológiai választ ér el). Vizsgálatokat kell végezni, ha az ország helyi előírásai szerint szükséges. Valójában nem lehet elkerülni a virológiai reaktiváció kockázatát a vizsgálati kezelésekkel.
• Instabil angina vagy szívinfarktus a randomizációt megelőző 4 hónapon belül, NYHA III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség, kontrollálatlan angina, kontrollálatlan magas vérnyomás, (Nem kontrollált magas vérnyomás, definíció szerint átlagos szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm vagy diasztolés ≥ 100 Hgmm az optimális kezelés ellenére (mért az Európai Hipertónia Társaság/Európai Kardiológiai Társaság 2013-as irányelvei szerint), tüdőembólia, súlyos koszorúér-betegség a kórtörténetben, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák, beteg sinus szindróma, vagy akut ischaemia vagy 3. fokozatú vezetési rendszer rendellenességek elektrokardiográfiás bizonyítéka, kivéve, ha az alany pacemakerrel rendelkezik.
• Nem hematológiai rosszindulatú daganat az elmúlt 3 évben, kivéve a) megfelelően kezelt bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes bőrrák vagy pajzsmirigyrák; b) a méhnyak vagy az emlő in situ karcinóma; c) Gleason 6-os vagy annál alacsonyabb fokozatú prosztatarák, stabil prosztata-specifikus antigénszinttel; vagy d) olyan rák, amely műtéti reszekcióval gyógyultnak tekinthető, vagy amely valószínűleg nem befolyásolja a túlélést a vizsgálat időtartama alatt, mint például a húgyhólyag lokalizált átmeneti sejtes karcinóma vagy a mellékvese vagy hasnyálmirigy jóindulatú daganata
• Szignifikáns neuropátia (3-4. fokozatú vagy 2. fokozatú fájdalommal) a randomizálást megelőző 14 napon belül, a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTCAE) 5.0 szerint.
• Ismert allergia a Captisol®-ra (a karfilzomib szolubilizálására használt ciklodextrin származék) és a PS80-ra; korábbi túlérzékenység szacharózzal, hisztidinnel (bázisként és hidrokloridsóként), vagy a vizsgálati kezelések bármely olyan összetevőjével (hatóanyagával vagy segédanyagaival) szemben, amelyek nem alkalmasak szteroidokkal vagy H2-blokkolókkal végzett premedikációra, ami megtiltja a további kezelést ezekkel a szerekkel.
• Bármely szükséges egyidejű gyógyszer vagy támogató kezelés ellenjavallata, beleértve az összes véralvadásgátló és thrombocyta-aggregáció gátló kezelési lehetőséggel, vírusellenes gyógyszerekkel szembeni túlérzékenységet vagy a folyadékkal szembeni intoleranciát a már meglévő tüdő- vagy szívkárosodás miatt
• Bármilyen más klinikailag jelentős egészségügyi betegség vagy állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a protokoll betartását vagy az alany tájékozott beleegyezésének képességét
• Terhes vagy szoptató nő, vagy olyan nő, aki a vizsgálatban való részvétel ideje alatt teherbe kíván esni. Az FCBP nem hajlandó megakadályozni a terhességet 2 megbízható fogamzásgátlási módszer alkalmazásával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig, a kezelés alatt (beleértve az adagolás megszakítását), és legalább 28 napig a lenalidomid vizsgálat leállítását követően, vagy 30 napig a kezelés abbahagyását követően karfilzomib, vagy az izatuximab-kezelés abbahagyása után 5 hónapig, attól függően, hogy melyik következik be utoljára,
• Férfi résztvevők, akik nem értenek egyet a valódi absztinencia gyakorlásával, vagy nem értenek egyet az óvszer használatával terhes nővel vagy FCBP-vel való szexuális érintkezés során a vizsgálatban való részvétel során, az adagolás megszakítása alatt, valamint a lenalidomid vizsgálat leállítását követő legalább 28 napig, vagy 30 napig azután a karfilzomib-kezelés abbahagyása, vagy az izatuximab-kezelés abbahagyása után 5 hónapig, attól függően, hogy melyik következik be utoljára, még akkor is, ha sikeres vazektómián esett át.