Egy rákellenes gyógyszer (BAY 1895344) hozzáadásának tesztelése a szokásos kemoterápiás kezeléshez (ciszplatin vagy ciszplatin és gemcitabin) előrehaladott szilárd daganatok esetén, különös tekintettel az urotheliális rákra

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt előrehaladott szolid tumor mérhető betegséggel a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verzió (v) 1.1 kritériumai alapján, amelyek esetében a ciszplatin alapú terápia megfelelőnek tekinthető, beleértve:

  • Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC)
  • UC
  • Péniszes rák
  • Rosszindulatú pleurális mesothelioma
  • Kissejtes tüdőrák
  • Epeúti rák
  • Nyelőcső- és gyomorrák
  • Petefészekrák
  • Endometrium rák
  • Méhnyakrák
  • Fej-nyaki rák
  • Háromszoros negatív emlőrák (Her2/neu-negatív, ösztrogén receptor [ER]/progeszteron receptor [PR]-negatív emlőrák)

• Csak a tripletkombináció bővítési csoportja esetén MTD/RP2D esetén:

  • Szövettanilag igazolt előrehaladott vagy nem reszekálható uroteliális karcinómában szenvedő betegek jogosultak
  • A szövettannak túlnyomórészt uroteliálisnak kell lennie (a kiértékelt minta >= 50%-a tartalmaz uroteliális szövetet)
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a mellékhatásokról a BAY 1895344 gemcitabinnal és ciszplatinnal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Az archív FFPE szövetek elérhetősége
• < 300 mg/m^2 korábbi ciszplatin expozíció. Azoknak a betegeknek, akik korábban ciszplatin-kezelésben részesültek, az utolsó ciszplatin-kezelésben részesülniük kell több mint 6 hónappal a felvétel előtt
• A PARP-gátlókkal való előzetes kezelés megengedett (például olaparib, rucaparib vagy egyéb kísérleti PARP-gátlók, amelyeket klinikai vizsgálat során adtak be)
• Előzetes immunkontroll-gátló terápia megengedett (beleértve az anti-programozott sejthalál protein 1 [PD-1], anti-PD-ligand [L]1 terápiát, mint például pembrolizumab, nivolumab, avelumab, durvalumab, atezolizumab vagy anti-citotoxikus t - limfocita protein 4 [CTLA4] terápia, például ipilimumab vagy más kísérleti immun-ellenőrzőpont-útvonal-gátlók, amelyeket klinikai vizsgálat során alkalmaznak)
• Leukociták >= 3000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Neutrophilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin = < 2 mg/dl
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzferáz [SGPT]) = a normál normál felső határának 3-szorosa (ULN)
• Kreatinin-clearance >= 40 ml/perc VAGY glomeruláris filtrációs sebesség (GFR) >= 40 ml/perc/1,73 m^2, kivéve, ha olyan adatok állnak rendelkezésre, amelyek alátámasztják a biztonságos alkalmazást alacsonyabb vesefunkciós értékek mellett, legalább 30 ml/perc/1,73 m^2
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.
• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak arra, hogy a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progresszió jelét
• Új vagy progresszív agyi metasztázisokkal (aktív agyi metasztázisokkal) vagy leptomeningeális betegségben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy nincs szükség azonnali központi idegrendszerre specifikus kezelésre, és nem valószínű, hogy a kezelés első ciklusa során szükség lesz rá; a stabil agyi metasztázisokkal rendelkező, tünetmentes és stabil dózisú szteroidot szedő betegek szintén jogosultak
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezni a szívműködés tekintetében a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2B vagy jobb osztályúnak kell lenniük
• A BAY 1895344, a ciszplatin és a gemcitabin hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, valamint mivel a vizsgálatban használt dezoxiribonukleinsav (DNS) károsodást gátló szerek, valamint más terápiás szerek teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier módszer) alkalmazásába. születésszabályozás; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a tanulmányban való részvétel időtartama alatt, valamint a BAY 1895344 beadás befejezése után 6 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a BAY 1895344 beadása után 6 hónappal.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• A vizsgáló értékelése szerint várható élettartam < 6 hét
• Egyéb kezelést igénylő aktív rosszindulatú daganatok, kivéve a reszekciót igénylő rosszindulatú bőrdaganatokat, mint pl. laphámsejtes karcinóma, bazálissejtes karcinóma vagy bőr melanoma, valamint a prosztatarák kivételével, ha csak androgénmegvonásos terápiát kapnak
• Jelentős perifériás neuropátia (2-es vagy magasabb fokozat a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai szerint [CTCAE])
• Szenzorineurális hallásvesztés (CTCAE 2-es vagy magasabb fokozatú)
• NEM kapott előzetesen ATR-gátlót (korábbi BAY1895344-et vagy más vizsgálati ATR-gátlót), vagy jelenleg nem kapott semmilyen más vizsgálati szerrel
• Azok a betegek, akik kemoterápiában vagy radioterápiában részesültek 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül) a vizsgálatba való belépést megelőzően. Azok a betegek, akik célzott terápiát (például PARP-gátlókat) kaptak a vizsgálatba való belépést megelőző 2 héten belül
• A BAY 1895344-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszert kapnak, amely szűk terápiás ablakkal rendelkező CYP3A4 szubsztrátot vagy erős CYP3A4 inhibitort/induktort kapnak, nem alkalmazhatók, ha nem helyezhetők át más gyógyszeres kezelésre. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a BAY 1895344 mint DNS-károsodás válasz inhibitora, a ciszplatin és a gemcitabin teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya BAY 1895344-es kezelésének következtében, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát BAY 1895344-gyel kezelik, és a kezelés befejezése után 4 hónapig. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak