A válaszreakcióhoz igazított ruxolitinib-tartalmú kezelési rend alkalmazása hemophagocytás limfohisztiocitózis kezelésére

Elülső kar: biztonsági fázis és bővítési fázis

Biztonsági fázis: A Frontline Arm egy biztonsági fázissal kezdődik, hogy meghatározza a ruxolitinib megvalósítható és biztonságos adagját, amelyet a HLH által irányított "arany standard" dexametazonnal és etopoziddal kombinálva kell beadni. A vizsgálat ezen részében legalább 6 újonnan diagnosztizált HLH-beteget vonnak be. Ezek a betegek először 25 mg/m^2/dózis ruxolitinibet kapnak szájon át kétszer (naponta kétszer), dexametazont 5 mg/m^2/dózis PO vagy IV BID, és etopozidot 150 mg/m^2/adag IV. Az etopozid adagolását az első 24-48 órán belül el kell kezdeni. A dexametazon és az etopozid első adagja legalább 8 órával a ruxolitinib első adagja után farmakokinetikai vizsgálat céljából, de nem zárják ki a betegeket, ha a dexametazon kezelést már a ruxolitinib kezelés megkezdése előtt elkezdték. A ruxolitinib adagja szükség szerint növelhető vagy csökkenthető, a megfigyelt toxicitások és a betegségre adott válasz helyettesítői alapján. A dexametazont 2 hetente kell elválasztani. A betegség újraaktiválódása esetén a betegek személyre szabott újraintenzifikációban részesülnek.

Bővítési fázis: Amikor a ruxolitinib megvalósíthatónak és biztonságosnak ítélt adagját azonosítják, megkezdődik a Frontline Arm Expanziós fázisa. Az expanziós fázisban újonnan diagnosztizált HLH-ban szenvedő betegek ruxolitinibet (a Biztonsági fázisban megállapított maximálisan tolerálható dózisban [MTD]) és 5 mg/m^2/dózis dexametazont kapnak szájon át vagy iv. kétszer. A dexametazon első adagját legalább 8 órával a ruxolitinib első adagja után kell beadni farmakokinetikai vizsgálat céljából, de nem zárják ki a betegeket, ha a dexametazon kezelést már a ruxolitinib-kezelés megkezdése előtt elkezdték. A betegségre adott válasz értékelése az 1., 2., 4., 6. és 8. héten fejeződik be. A kezelést a válasz alapján személyre szabják.

Azok a betegek, akiknél a HLH 1 hét (SD 8) terápia után kedvezően reagál (pl. kedvező válasz (FR), 1. hét), továbbra is kapnak ruxolitinibet és dexametazont. Mindaddig, amíg a betegek CR vagy részleges választ (PR) mutatnak a 2. héten (SD15), a ruxolitinib és a dexametazon tolerálható, és a betegek klinikailag stabilak, a 8 hetes vizsgálati időszak hátralévő részében mindkét szert szedik. A dexametazont 2 hetente elválasztják a tolerálhatóság szerint. A betegség újraaktiválódása esetén a terápia újra intenzitásra kerül.

Azok a betegek, akiknél a HLH kedvezőtlenül reagál 1 hét (SD8) kezelés után (pl. kedvezőtlen válasz, 1. hét), etopozidot adnak hozzá (150 mg/m^2/dózis, hetente IV). Ha a beteg megfelel a CR-nek vagy PR-nak a 2. héten (SD15), akkor a ruxolitinibbel, dexametazonnal és etopoziddal végzett kombinációs kezelést a 4. heti betegségértékelésig folytatják (SD 29). Ha a betegek CR-t vagy PR-t észlelnek a 4. heti betegségértékeléskor (SD 29) vagy később, további etopozid adagok adhatók a helyszíni PI belátása szerint. A dexametazon elválasztása a 8 hetes vizsgálati időszak után is folytatódhat. Azokat a betegeket, akiknek a HLH-ja a ruxolitinib-, dexametazon- és etopozid-kezelés ellenére nem reagál kedvezően (pl. nem reagál (NR), progresszív betegség (PD)), leállítják a kezelést, és a mentőterápiát a kezelőorvos mérlegeli és dönt. .

Mentőkar: A kiújult/refrakter HLH-ban szenvedő betegeket a mentőkaron kezelik. Nem fognak szerepelni a Biztonsági szakaszban; ehelyett a válasz-adaptált megközelítéssel kezelik őket. A betegek felvehetők a mentőkarba, mivel a biztonsági szakasz folyamatban van. A betegek 25 mg/m^2/dózis ruxolitinibet kapnak szájon át kétszer, és dexametazont 5 mg/m^2/dózisban szájon át vagy iv. kétszer. A dexametazon első adagját legalább 8 órával a ruxolitinib első adagja után kell beadni farmakokinetikai vizsgálat céljából, de a betegek nem zárhatók ki, ha a dexametazon-kezelést már a ruxolitinib-kezelés megkezdése előtt elkezdték. A betegségre adott válasz értékelése az 1., 2., 4., 6. és 8. héten fejeződik be. A kezelést a válaszreakció alapján személyre szabják, az elülső kar kiterjesztési fázisánál leírtak szerint. Amikor a ruxolitinib MTD-jét meghatározták a frontvonali kar biztonsági fázisában, ez lesz az a dózis, amelyet a mentőkarba beíratott további betegeknél alkalmaznak. Azok a betegek, akik már a Salvage Arm-on vannak, és nem mutatnak káros hatásokat vagy toxicitást a napi kétszeri 25 mg/m2-es dózis mellett, a 8 hetes vizsgálati időszakon keresztül folytatják ezzel az adaggal.

HLH reaktiváció: Azoknál a betegeknél, akik kezdetben kedvezően reagálnak, de az indukció későbbi fázisaiban, amikor a dexametazont elválasztják, azután rosszabbodnak (pl. "újraaktiválódnak"), a dexametazont vissza kell emelni 5 mg/m^2/dózis PO/IV BID-re (10). mg/m^2/nap). Ha a beteg korábbi toxicitás(ok) miatt csökkentett ruxolitinib adagot kap, a ruxolitinib adagja a beteg kezdő adagjára emelhető, feltéve, hogy a korábbi toxicitás(ok) legalább 1 hétig megszűntek. Azok a betegek, akiknél a HLH kedvezően reagál, továbbra is ruxolitinibet és dexametazont vagy ruxolitinibet, dexametazont és etopozidot kapnak. Azokat a ruxolitinibet, dexametazont és etopozidot kapó betegeket, akiknél a HLH kedvezőtlenül reagál, leállítják a kezelést, és megfontolják egy alternatív mentőterápia lehetőségét. Azoknál a ruxolitinibet és dexametazont kapó betegeknél, akiknél a HLH kedvezőtlenül reagál, etopozid adható hozzá. Ha a válasz kedvező, a beteg folytatja mind a 3 gyógyszer szedését. Ha az etopozid hozzáadása után a válasz kedvezőtlen, a beteget abbahagyják, és megfontolják egy alternatív mentőterápia alkalmazását.

Minden központi idegrendszeri betegségben szenvedő beteg intratekális (IT) MTX-et és hidrokortizont (HC) kap életkoronkénti adagolásonként, hetente egyszer, legfeljebb 4 hétig.

A betegeket a protokollterápia megkezdése után egy évig vagy a HSCT után 1 évig (HSCT-n átesettek esetében) követik.