A trastuzumab deruxtecan önmagában vagy anasztrozollal kombinációban korai stádiumú HER2 alacsony, hormonreceptor pozitív emlőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Korábban kezeletlen, operálható, 2,0 cm-nél (cT2) nagyobb emlőkarcinóma fizikális vizsgálat vagy képalkotás alapján. Klinikai csomónegatív betegségben vagy klinikai csomópont (cN1/cN2) pozitívban szenvedő betegek engedélyezettek, feltéve, hogy a vizsgálatba való belépéskor operálható betegségben szenvednek.
• A klinikailag érintett nyirokcsomókkal rendelkező résztvevők nem rendelkezhetnek távoli betegség radiológiai bizonyítékával a standard ellátási stádium alapján, mielőtt aláírnák a beteg informált beleegyező nyilatkozatát (PICF).
• Az Egyesült Államokban
• A tumor HER2-szintje alacsony az immunhisztokémiával (IHC), amelyet 1+ vagy 2+-ként határoztak meg, központi teszttel megerősítve (a központi vizsgálat eredményei nem szükségesek a felvételhez, hacsak nem állnak rendelkezésre helyi eredmények). Ha a HER2 az IHC szerint 2+, akkor fluoreszcens in situ hibridizációt (FISH) kell végezni (az ellátás standardja szerint), és a FISH-eredménynek nem amplifikált HER2-nek kell lennie az American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists (ASCO CAP) 2018-as irányelvei szerint.
• A daganat HR pozitív (HR+) az ASCO CAP irányelvei szerint, ismert ösztrogén és progeszteron receptor státusz mellett, helyileg meghatározott
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Normál szívműködés (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF] >= 50%) az echokardiogram (ECHO) vagy a többszörös felvétel (MUGA) vizsgálat alapján a randomizáció/beiratkozás előtt 28 napon belül
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 (a thrombocyta-transzfúzió a szűrés előtti 1 héten belül nem megengedett) (a randomizáció/beiratkozás előtt 14 napon belül)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (a vörösvérsejt-transzfúzió a szűrés előtti 1 héten belül nem megengedett) (a randomizálás/beiratkozás előtti 14 napon belül)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >=1500/mm^3 (Granulocita telep-stimuláló faktor (G-CSF) beadása nem megengedett a szűrési értékelést megelőző 1 héten belül) (a randomizálás/beiratkozás előtti 14 napon belül)
• Kreatinin-clearance >= 30 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva, vagy a szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (a randomizálás/beiratkozás előtti 14 napon belül)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-amino-transzferáz (AST) = < a normálérték felső határának 3-szorosa (a randomizálás/beiratkozás előtt 14 napon belül)
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (a randomizálást/beiratkozást követő 14 napon belül). Azok a Gilbert-szindrómában szenvedők, akiknél az összbilirubin a normálérték határértéke < 2,0-szerese, és a direkt bilirubin a normál határokon belül van
• Szérum albumin >= 2,5 g/dl (a randomizálás/beiratkozás előtt 14 napon belül)
• Nemzetközi normalizált arány (INR)/protrombin idő (PT) és aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) =< 1,5 x ULN (a randomizálás/beiratkozás előtti 14 napon belül)

• Megfelelő kezelési kiürülési időszaka van a randomizálás/beiratkozás előtt, a következőképpen definiálva:

  • Nagy műtét >= 4 hét
  • Klorokin/hidroxiklorokin > 14 nap

• Negatív terhességi teszt (szérum) fogamzóképes nőknél (CBP):

  • A nőket CBP-nek tekintik, kivéve, ha: 12 hónapos természetes (spontán) amenorrhoea volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek az anamnézisben), vagy műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerectomiával vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése volt legalább hat héttel a randomizálás előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető CBP-től nem szenvedőnek, ha a nő reproduktív státuszát utólagos hormonszint-felmérés igazolja.

• A reproduktív/termékenyképes korú férfi és női résztvevőknek meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak, vagy kerülniük kell a közösülést a vizsgálat alatt és a vizsgálat befejezése után, valamint nők esetében legalább 7 hónapig, férfiak esetében pedig 4 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával). Időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás volt méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötés legalább 6 héttel a próbakezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
  • Férfi partner sterilizálása (legalább 6 hónappal a randomizálás előtt). A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazektomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie. Ha a férfi partner vazektómiája a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer, a vazektómia sikerességét a helyi gyakorlatnak megfelelően orvosilag meg kell erősíteni.
  • Méhen belüli eszköz (IUD) elhelyezése
• A férfi résztvevők nem fagyaszthatnak le vagy nem adományozhatnak spermát a szűréstől kezdve és a vizsgálati időszak alatt, és legalább 4 hónappal az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után. A spermiumok megőrzését meg kell fontolni a vizsgálatba való felvétel előtt
• A női résztvevők nem adományozhatnak, vagy saját használatra kinyerhetnek petesejteket a szűrés időpontjától és a vizsgálati kezelési időszak alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után legalább 7 hónapig.

• Az ösztradiolszintnek a menopauza utáni tartományban kell lennie a helyi laboratóriumi értelmezés szerint a kiindulási biopszia előtt

  • A posztmenopauzális állapotot a következőképpen határozzák meg:

    • A beteg kétoldali petefészek-eltávolításon esett át, ill
    • Életkor >= 60 év, ill
    • 60 év alatti életkor és 12 vagy több hónapig tartó amenorrhoea (kemoterápia, tamoxifen, toremifen vagy petefészek-szuppresszió hiányában), valamint a follikulus-stimuláló hormon (FSH) és a plazma ösztradiol a posztmenopauzás tartományban van a helyi normál tartományon belül
  • Megjegyzés: a terápia által kiváltott amenorrhoeában szenvedő nők esetében a posztmenopauzális állapot meghatározásához a helyi klinikai irányelvek szerint sorozatos FSH- és/vagy ösztradiolmérés szükséges. Minden nő, aki nem felel meg a posztmenopauzás állapot kritériumainak, menopauza előttinek minősül ebben a vizsgálatban
• Pre- vagy perimenopauzális, és alkalmas petefészek-funkciót gátló gyógyszerekkel (goserelin, leuprolid vagy triptorelin) történő kezelésre az ellátási standard szerint. A betegeknek legalább 28 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt el kell kezdeniük a petefészekfunkció-szuppressziós kezelést.

Kizárási kritériumok:

• Ismétlődő vagy áttétes emlőrák
• Kétoldali emlőrák (multifokális vagy multicentrikus emlőrák megengedett, feltéve, hogy minden biopsziás elváltozás HER2 1+ vagy 2+, nem FISH amplifikált és HR pozitív az ASCO irányelvei szerint)
• Gyulladásos mellrák

• Az invazív rák korábbi szisztémás terápiája

  • Az anamnézisben szereplő ductalis emlőkarcinóma in situ (DCIS) előzetes tamoxifene megengedett, de nincs korábbi aromatáz-gátló, nincs korábbi kemoterápia és nincs korábbi HER2-célzott kezelés
• Előzetes ipszilaterális mellkasfal besugárzás
• Nagy műtét < 4 héttel a beiratkozás előtt
• Szívinfarktus a kórelőzményben a randomizáció/besorolás előtti 6 hónapon belül, szimptómás pangásos szívelégtelenség (CHF) (New York Heart Association II–IV. osztály), a troponinszintek megfelelnek a miokardiális infarktusnak a gyártó szerint a randomizálás előtt 28 nappal
• Nem tudja lenyelni az orális gyógyszereket
• Terhes vagy szoptat, vagy terhességet tervez
• A QT-intervallum meghosszabbítása > 470 ms-ra (nők) vagy > 450 ms-ra (férfiak) a szűrés három párhuzamos 12 elvezetéses elektrokardiogramjának átlaga alapján
• Ismert hiperkoagulációs rendellenesség, amely antikoaguláns alkalmazását igényli
• Jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, amelyek korlátozzák az orális gyógyszerek felszívódását vagy toleranciáját (például a kórelőzményben a gyomor- vagy vékonybelet érintő nagy műtéti reszekció, vagy már fennálló Crohn-betegség vagy fekélyes vastagbélgyulladás, vagy már meglévő krónikus állapot, amely 2-es vagy magasabb fokozatú hasmenést eredményez)
• Az anamnézisben szereplő (nem fertőző) interstitialis tüdőbetegség (ILD)/tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, jelenleg ILD/tüdőgyulladás van, vagy ha az ILD/tüdőgyulladás gyanúja nem zárható ki a szűrés során végzett képalkotással

• Több elsődleges rosszindulatú daganata van 3 éven belül, kivéve:

  • Megfelelően eltávolított, nem melanómás bőrrák
  • A gyógyítólag kezelt, nem in situ emlőbetegség és más szolid, nem emlődaganatok gyógyítólag kezelve megengedettek, ha a diagnózistól számított több mint 3 év, és ezalatt az idő alatt nincs bizonyíték a kiújulásra
  • A DCIS korábbi anamnézisében megengedett mindaddig, amíg a beteg nem kapott aromatáz-gátlót, nem kapott ipszilaterális mell/mellkas sugárzást
  • Ellenoldali invazív emlőrák korábbi anamnézisében (biopsziával diagnosztizált több mint 2 évvel a jelenlegi diagnózis előtt) megengedett, feltéve, hogy a beteg korábban nem kapott aromatáz-gátlót, CDK4/6-gátlót (CDK4/6i), HER2-célzott terápiát vagy kemoterápiát, és nem kapott bármilyen kiújulás, és nincs bizonyíték a kiújulásra (standard klinikai értékelés alapján)
• Egyéb egyidejű rákellenes terápia. Megjegyzés: a petefészek-működést gátló gyógyszerek (goserelin, leuprolid vagy triptorelin) és/vagy a csontmódosító szerek (biszfoszfonátok, denosumab) nem számítanak rákellenes terápiának ennél a kritériumnál. Ha biszfoszfonátokat vagy denosumabot szed, a hozzájárulás aláírása előtt ezeket a szereket kell szednie
• kábítószerrel való visszaélése vagy bármilyen más egészségügyi állapota, például klinikailag jelentős szív- vagy pszichológiai állapota van, amely a vizsgáló véleménye szerint akadályozhatja az alany klinikai vizsgálatban való részvételét vagy a klinikai vizsgálat eredményeinek értékelését
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzése vagy aktív hepatitis B vagy C fertőzése van. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS). A véletlen besorolás/beiratkozás előtt az alanyokat HIV-szűrésre kell végezni, ha a helyi szabályozás vagy az Intézményi Felülvizsgálati Testület (IRB)/etikai bizottság (EC) előírja.
• Az elmúlt 12 hónapban az alábbi állapotok bármelyike ​​előfordult: szív- és érrendszeri eredetű syncope, kamrai tachycardia, kamrafibrilláció vagy hirtelen szívmegállás
• Autológ vagy allogén őssejt-transzplantációban részesült
• Aktív szisztémás bakteriális fertőzése van (amely intravénás [IV] antibiotikumot igényel a vizsgálati kezelés megkezdésekor), gombás fertőzése vagy kimutatható vírusfertőzése van (például ismert humán immunhiány vírus pozitivitás vagy ismert aktív hepatitis B vagy C [például hepatitis B felülete) antigén pozitív]). A beiratkozáshoz szűrés nem szükséges
• Egyidejű kezelés petefészek hormonpótló terápiával. A kezelést le kell állítani az első kiindulási biopszia előtt
• Súlyos túlérzékenységi reakciói fordultak elő más monoklonális antitestekkel és/vagy a gyógyszerkészítményben lévő hatóanyagokkal vagy inaktív összetevőkkel szemben
• Klinikailag súlyos tüdőkárosodás, amely egyidejű tüdőbetegségekből ered, beleértve, de nem kizárólagosan, bármely mögöttes tüdőbetegséget (pl. tüdőembólia a vizsgálatba való felvételtől számított három hónapon belül, súlyos asztma, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség [COPD], restriktív tüdőbetegség, pleurális folyadékgyülem stb.), valamint bármilyen tüdőérintettséggel járó autoimmun, kötőszöveti vagy gyulladásos betegség (pl. rheumatoid arthritis, Sjogren-kór, sarcoidosis stb.), vagy korábbi pneumonectomia
• Várható élettartam < 3 hónap