Trametinib (MEK-inhibitor) és hidroxiklorokin (HCQ) (autofágia-gátló) kombinációja KRAS-mutációra refrakter epeúti karcinómában (BTC) szenvedő betegeknél.

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• Hisztopatológiai megerősítése

  • epeúti karcinóma (BTC) VAGY karcinóma olyan klinikai és radiológiai jellemzők hátterében, amelyek a patológiával együtt erősen utalnak a BTC diagnózisára

Megjegyzés: A BTC kifejezés magában foglalja az intra- vagy extrahepatikus cholangiocarcinomát (CCA), az epehólyagrákot vagy az ampulláris rákot.

• A daganatnak klinikai jelentőségű KRAS mutációval kell rendelkeznie, amelyet az NCI Patológiai Laboratórium vagy az FDA által jóváhagyott teszt igazolt.
• A betegeknek legalább egy kemoterápiás vonalat kell kapniuk vagy intolerálniuk kell.
• A betegeknek legalább 1 mérhető elváltozással kell rendelkezniük a RECIST 1.1-es verziója szerint
• A betegeknek olyan betegségben kell szenvedniük, amely nem alkalmas potenciálisan gyógyító reszekcióra, ablációra vagy transzplantációra.
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor.
• Teljesítményállapot (ECOG) 0-2
• Májcirrhosis esetén a betegnek Child-Pugh pontszámmal kell rendelkeznie

• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • ANC nagyobb vagy egyenlő, mint 1500/mcL
  • 100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék
  • hemoglobin 9 g/dl vagy annál nagyobb
  • teljes bilirubin, ha cirrhosis van jelen: a Child Pugh követelmény része. Ha nincs cirrhosis: a bilirubinnak a normálérték felső határának 1,5-szeresénél kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie
  • ALT vagy AST kisebb vagy egyenlő, mint 5 x ULN.
  • Kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) (az eGFR is használható a CrCl helyett)*** : < 1,5-szerese a normál intézmény felső határának VAGY nagyobb vagy egyenlő, mint 30 ml/perc/1,73 m^2 azon résztvevők esetében, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi ULN 1,5-szeresét

Megjegyzések:

ALT (SGPT) = alanin aminotranszferáz (szérum glutamin piruvics transzamináz);

AST (SGOT) = aszpartát aminotranszferáz (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz);

GFR = glomeruláris filtrációs sebesség; ULN = a normál érték felső határa.

***A kreatinin clearance-t (CrCl) vagy az eGFR-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani.

• A betegeknek legalább 1 olyan betegséggel kell rendelkezniük, amely alkalmas a kötelező tumorbiopsziákra, és hajlandónak kell lenniük arra, hogy átessék ezt. Ideális esetben a biopsziás elváltozás nem tartozhat a mérhető célpontok közé, bár ez a vizsgálók belátása szerint dönthet.
• A vizsgált gyógyszerek károsak az emberi magzat fejlődésére. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépéskor, a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgálat utolsó adagját követő 4 hónapig. gyógyszer(ek). Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandónak kell lenniük aláírni.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Azok a betegek, akik a kezelés megkezdését követő 2 héten belül standard rákellenes kezelésben részesültek, vagy vizsgálati szerekkel (pl. kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumor embolizáció, monoklonális antitestek vagy egyéb vizsgálati szerek), nagy területű sugárterápia vagy nagy műtét a kezelés megkezdését követő 4 héten belül.
• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE v.5. 2-es vagy annál nagyobb fokozatú korábbi rákellenes kezelés során, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket. A 2-es vagy azzal egyenlő fokú neuropathiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik.
• Epeúti elzáródása van, kivéve, ha a kezelhető, klinikailag jelentős elzáródást belső endoszkópos drenázs/stentelés, palliatív by-pass műtét vagy perkután drenázs segítségével enyhítették a kezelés megkezdése előtt.
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• A májelégtelenség jeleit mutató betegek, pl. klinikailag jelentős ascites, encephalopathia vagy varixvérzés a kezelés megkezdése előtt hat hónappal.
• A retina véna elzáródása (RVO) vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezői (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, a kórtörténetben előforduló hiperviszkozitás vagy hiperkoagulabilitási szindróma)

• Az ellenőrizetlen, jelentős interkurrens betegségek jelenlegi bizonyítékai, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri betegségek: Pangásos szívelégtelenség, New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok, stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény, vagy tromboembóliás esemény (pl. , mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül
  • Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiány a kórtörténetben
  • A rohamok története
  • Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés első adagját követően új, megerőltető testmozgást terveznek. A vizsgálati kezelés alatt kerülni kell az olyan izomtevékenységeket, mint például a megerőltető testmozgás, amelyek a plazma kreatin-kináz (CK) szintjének jelentős emelkedését eredményezhetik.
  • Az emelkedett CK-szinthez kapcsolódó neuromuszkuláris rendellenességekben szenvedő betegek (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás)
  • Az emésztőrendszer működésének károsodása vagy gyomor-bélrendszeri betegség (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció, amely a vezető vizsgáló (PI) megítélése szerint ronthatja a vizsgálati gyógyszerek felszívódását)
  • Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét biztonsági megfontolások vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt, pl. fertőzés/gyulladás, bélelzáródás, nem tud lenyelni gyógyszert (a betegek nem kaphatnak drog etetőszondán keresztül), szociális/pszichológiai problémák stb.
• Fridericia által korrigált QT-intervallum szűrése (QTcF) > 500 msec
• Humán immundeficiencia vírus (HIV) által okozott ismert fertőzés, kivéve, ha a beteg hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesül, és a kezelés megkezdését követő 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés
• Ismert krónikus hepatitis B vírus, kivéve, ha a hepatitis B vírus (HBV) vírusterhelése nem mutatható ki.
• Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés ismert kórtörténetében, kivéve, ha a kezelés befejeződött, és kimutathatatlan HCV vírusterheléssel meggyógyult.
• Korábbi ismert súlyos túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy azok bármely összetevőjével szemben (CTCAE v5.0 fokozat >= 3).
• A terhes nőket kizárják ebből a vizsgálatból, mert a vizsgálati terápia magzati károsodást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események kockázata az anya vizsgálati terápiával történő kezelése után, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát vizsgálati gyógyszerekkel kezelik.