Egy rákellenes gyógyszer, a BAY 1895344 ATR-inhibitor hozzáadásának tesztelése a kemoterápiás kezeléshez (gemcitabin) előrehaladott hasnyálmirigy- és petefészekrák, valamint előrehaladott szilárd daganatok esetén

Bevételi kritériumok:

• ADAGEMELÉSI KOHORSZ:
• A betegeknek szövettanilag igazolt rosszindulatú szolid tumorral kell rendelkezniük, amely standard módszerekkel nem gyógyítható. A gemcitabint a résztvevő rosszindulatú daganatának szokásos terápiájának kell tekinteni
• A betegeknek legalább egy lézióban mérhető betegséggel kell rendelkezniük, mind a dózisemelési, mind az expanziós kohorszban, amint azt a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verzió (v)1.1 meghatározza.
• A betegeknek egyfajta kezelést kell kapniuk gyógyíthatatlan rákjukra, mielőtt részt vesznek ebben a vizsgálatban. Ritka rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegek, akikre nincs elfogadott standard kemoterápia, előzetes kezelés nélkül is jelentkezhetnek

• A betegek legfeljebb két sor citotoxikus kemoterápiát kaphatnak

  • A betegek korábban kaphattak gemcitabint
  • Az adjuváns kemoterápia egy kezelési vonalnak számít, ha a betegek a rák kiújulását követő 6 hónapon belül részesültek.
  • A korábbi célzott terápiák vagy immunterápia vonalaira nincs korlátozás
  • Azok a betegek, akik korábban PARP-gátlót kaptak, progresszív betegségben vagy elviselhetetlen toxicitásban szenvedtek a PARP-gátlóval a vizsgálatba való beiratkozás előtt.
• ADAGBŐVÍTÉSI KOHORSZ:
• A résztvevőknek szövettanilag igazolt előrehaladott hasnyálmirigy-adenokarcinómában vagy petefészekrákban (magas fokú savós petefészekrák, elsődleges peritoneális vagy petevezetékrák) kell rendelkezniük, amely nem gyógyítható szokásos módszerekkel. Áttétes hasnyálmirigyrákban és nem reszekálható hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek jogosultak

• Petefészekrák:

  • A petefészekrákban szenvedő betegeknek platinarezisztens betegségben kell szenvedniük, amely az utolsó platina kezelést követő 6 hónapon belüli progresszióként definiálható.
  • A petefészekrákos betegek nem kaphattak egynél több korábbi kezelést platina-rezisztencia esetén

• Hasnyálmirigyrák:

  • A hasnyálmirigyrákos betegek nem kaphattak egynél több citotoxikus kemoterápiát metasztatikus környezetben

    • Az adjuváns kemoterápia nem számít egy kezelési vonalnak, ha a betegek több mint 6 hónappal a rák kiújulása előtt részesültek.
• A betegeknek biopsziás betegséggel és legalább egy külön mérhető elváltozással kell rendelkezniük
• ADAGEMELÉSI ÉS BŐVÍTÉSI KOHORSZOK:
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukociták >= 3000/mcL
• Hemoglobin >= 10 g/dl (a vizsgálat megkezdése előtt 3 héten belül nem engedélyezett a vörösvérsejt transzfúzió)
• Neutrophilszám >= 1500 K/mcL (a résztvevők nem kaphattak telepstimuláló faktorokat [például granulocita telep-stimuláló faktort, granulocita-makrofág telep-stimuláló faktort vagy rekombináns eritropoetint] a protokollterápia megkezdése előtt 3 héten belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Albumin >= 2,8 mg/dl
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) / alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) =< 3x intézményi ULN
• Kreatinin-clearance =< 1,5 x intézményi ULN VAGY glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 50 ml/perc/1,73 m^2
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• A kezelt agyi metasztázisban vagy primer agydaganatban szenvedő betegek akkor jogosultak, ha a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progressziót a kezelés utolsó időpontja után több mint 4 hétig, és ha már nem szed kortikoszteroidokat legalább 4 hétig a protokoll megkezdése előtt
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata van, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, a vizsgálat fő vizsgálójának engedélyével jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.
• A szívbetegség ismert anamnézisében vagy jelenlegi klinikailag jelentős tüneteiben szenvedő betegeknél, illetve a kórtörténetben kardiotoxikus szerekkel végzett kezelésben kell részesíteni a szívműködés klinikai kockázatát a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2B vagy jobb osztályúnak kell lenniük
• A BAY 1895344 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, valamint mivel a DNS-károsodás válaszreakciót gátló szerek, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és a férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer) használatába. absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a tanulmányi részvétel időtartama alatt, valamint a BAY 1895344 beadás befejezése után 6 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a BAY 1895344 beadása után 6 hónappal.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• A betegek nem kaphatnak kemoterápiát, célzott terápiát vagy immunterápiát a vizsgálatba való belépéstől számított 3 héten belül
• Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépést megelőző 4 héten belül sugárkezelésben részesültek
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1-es fokozatnál nagyobb reziduális toxicitásuk van), kivéve az alopecia és a lymphopenia
• A résztvevők nem kaphattak vizsgálati terápiát =< 4 hétig, vagy a vizsgálati szer legalább öt felezési idejénél rövidebb időintervallumon belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a protokollterápia megkezdése előtt
• Az ismerten kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból
• A BAY 1895344-hez vagy a gemcitabinhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszert kapnak, amely szűk terápiás ablakkal rendelkező CYP3A4 szubsztrátot vagy erős CYP3A4 inhibitort/induktort kapnak, nem alkalmazhatók, ha nem helyezhetők át más gyógyszeres kezelésre. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a klinikailag jelentős szívritmuszavart, a kontrollálatlan súlyos rohamzavart, az instabil gerincvelő-kompressziót, a vena cava superior szindrómát vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, korlátozná a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a BAY 1895344 mint DNS-károsodás válasz inhibitora, és a gemcitabin teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya BAY 1895344-es kezelésének következtében, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát BAY 1895344-gyel kezelik, és a kezelés befejezése után 4 hónapig. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Azok a betegek, akik sikeresen átestek egy másik, nem kapcsolódó, klinikailag jelentős rák miatti kezelésen, >= 3 évvel az utolsó kezelés után, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban
• A betegek hematopoietikusan aktív csontvelőjük 25%-ánál többet nem kaphattak sugárzást. A kismedencei besugárzás a hematopoietikusan aktív csontvelő 25%-át érinti, és csak egy korábbi kismedencei sugárkezelés megengedett (Hayman et al., 2011).
• A korábban ATR-gátlóval kezelt betegek nem tartoznak ide
• Azoknak a résztvevőknek, akiken nagyobb műtéten estek át =< 4 héttel a protokollterápia megkezdése előtt, a kezelő vizsgáló megítélése szerint kellően felépülniük kell az eljárás által okozott nemkívánatos eseményekből
• Azok az alanyok, akik gyomor-bélrendszeri rendellenességben vagy felszívódási zavarban szenvednek, amelyek potenciálisan befolyásolhatják a vizsgált gyógyszer felszívódását, kizárásra kerülnek.
• Azok a résztvevők, akiknek az anamnézisében klinikailag jelentős, második elsődleges rosszindulatú daganat szerepel az elmúlt 2 évben, kizárásra kerültek. Ez alól kivételt képeznek a kimetszett bazális és laphámsejtes bőrrák, valamint a teljesen reszekált in situ bármilyen típusú karcinóma
• A tablettát lenyelni nem tudó betegek
• A dóziskiterjesztési kohorszból azok a betegek, akiknél nem végezhetnek biztonságosan tumorbiopsziát, nem tartoznak bele