Trastuzumab Deruxtecan az újonnan diagnosztizált vagy visszatérő osteosarcoma HER2+ kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek > 12 évesnek és =< 39 évesnek kell lenniük a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában

• A betegeknél az osteosarcoma szövettani igazolása az eredeti diagnózis vagy a relapszus idején történt

  • Azok a betegek, akiknél osteosarcoma diagnosztizált, és az osteosarcoma sejtek több mint 10%-a HER2 expressziót igazolt, jogosultak a beavatkozásra.

    • Megjegyzés: A 0. lépés alkalmassági szűrési folyamata során a HER2-festéshez kötelező a szövet benyújtása. A metasztatikus szövet, ha lehetséges a legutóbbi relapszusból, erősen előnyösebb a HER2-festéshez, mint az elsődleges reszekcióból vagy diagnosztikai biopsziából származó archív szövet. A kezelésre való alkalmasság megállapításához szükséges HER2-festés értékelési időszaka kevesebb, mint 4 hét a szűrésre való felvételtől számítva
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szolid daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 szerint. Klinikailag inaktív agyi metasztázisokkal rendelkező betegek bevonhatók a vizsgálatba. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező, már nem tünetmentes betegek, akik nem igényelnek kortikoszteroid- vagy görcsoldó kezelést, bevonhatók a vizsgálatba, ha felépültek a sugárterápia akut toxikus hatásából. Végül a páciensnek nem reszekálható elváltozásokkal vagy olyan sérülésekkel kell rendelkeznie, amelyeket nem szándékozik sebészeti úton eltávolítani a felvételt követő 6 hónapon belül.
• A beteg aktuális betegségállapotának olyannak kell lennie, amelyre legalább standard kezdeti terápiát kapott, amely szisztémás terápiaként van definiálva sugárkezeléssel vagy műtéttel kombinálva az elsődleges daganat helyi kontrollja érdekében a diagnózis felállításakor. A visszaesést követően előzetes terápia nem szükséges
• A betegek teljesítménystátuszának meg kell felelnie az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pontszámának 0 vagy 1. Használja a Karnofsky-t 16 évesnél idősebb betegeknél, a Lansky-t pedig a 16 évesnél idősebb betegeknél. Azokat a betegeket, akik az osteosarcoma korábbi sebészeti kezelésének eredményeként nem járóképesek, ambulánsnak kell tekinteni a teljesítmény állapotának felmérése céljából.

• A betegeknek fel kell gyógyulniuk az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból, és be kell tartaniuk az alábbi minimális időtartamot a korábbi rákellenes kezelés során. Ha az előírt időkeret után a számszerű alkalmassági kritériumok, például a vérkép kritériumai teljesülnek, a beteg megfelelően felépültnek tekinthető.

  • Citotoxikus kemoterápia vagy egyéb rákellenes szerek, amelyekről ismert, hogy mieloszuppresszív hatásúak: A felsorolásban nem szereplő szerek esetében ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a vizsgálati elnökkel és a vizsgálatra kijelölt kutatási koordinátorral a beiratkozás előtt.

    • >= 21 nappal a mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után (42 nap, ha korábban nitrozoureát kapott)
  • Rákellenes szerek, amelyekről nem ismert, hogy mieloszuppresszívek (pl. nem járnak csökkent vérlemezkeszámmal vagy abszolút neutrofilszámmal [ANC]): >= 7 nappal a szer utolsó adagja után
  • Antitestek: >= 4 hétnek (28 napnak) kell eltelnie az utolsó antitest-dózis beadása óta, és a korábbi antitest-terápiával kapcsolatos toxicitásnak az 1-es fokozatnál kell helyreállnia.
  • Kortikoszteroidok
  • Hematopoietikus növekedési faktorok: >= 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor utolsó adagja (pl. pegfilgrasztim) vagy 7 napig rövid hatású növekedési faktor esetén. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események fordulnak elő a beadást követő 7 napon túl, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert.
  • Interleukinok, interferonok és citokinek (a vérképző növekedési faktorok kivételével): >= 21 nappal az interleukinok, interferonok vagy citokinek (a hematopoetikus növekedési faktorok kivételével) befejezése után

  • Őssejt-infúziók (teljes test besugárzással vagy anélkül [TBI]):

    • Allogén (nem autológ) csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció, vagy bármilyen őssejt-infúzió, beleértve a donor limfocita infúziót (DLI) vagy az emlékeztető infúziót: >= 84 nappal az infúzió után, és nincs bizonyíték a graft versus host betegségre (GVHD)
    • Autológ őssejt-infúzió, beleértve az emlékeztető infúziót is: >= 30 nap
  • Velluláris terápia: >= 30 nappal bármely típusú sejtterápia befejezése után (pl. módosított T-sejtek, természetes gyilkos [NK] sejtek, dendritikus sejtek stb.)
  • Sugárterápia (XRT)/külső sugaras besugárzás, beleértve a protonokat: >= 4 hét (28 nap), beleértve a mellkas palliatív sugárkezelését. >= 14 nappal a palliatív helyi XRT után a mellkason kívüli területeken vagy az egész agy sugárkezelésére
  • Radiofarmakon terápia (pl. radioaktívan jelölt antitest, szamárium): >= 42 nappal a szisztémásan alkalmazott radiofarmakon terápia után
  • A betegek nem részesülhetnek korábban HER2-kezelésben, beleértve az antitest-gyógyszer-konjugátumokat (pl. TDM-1 vagy DS-8201a), HER2 irányított sejtterápiák, HER2 receptor terápia (pl. trastuzumab, pertuzumab) vagy a HER2 kis molekulájú antagonistái (például lapatinib vagy neratinib)
• A betegeknek legalább 7 naposnak kell lenniük az utolsó műtét időpontjától számítva
• Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3, (a granulocita telep-stimuláló faktor [G-CSF] beadása nem megengedett az 1. lépés szűrése előtti 1 héten belül) (az ismert csontvelő nélküli szolid tumoros betegeknél érintettség)
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy nem kapnak vérlemezke-transzfúziót a felvétel előtt legalább 7 napig) (az ismert csontvelő-érintés nélkül szolid daganatos betegeknél)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl a kiinduláskor (a vörösvérsejt-transzfúzió a szűrés előtti 1 héten belül nem megengedett) (az ismert csontvelő-érintés nélkül szolid daganatos betegeknél)

• Kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 60 ml/perc/1,73 m^2 vagy szérum kreatinin kor/nem alapján, az alábbiak szerint:

  • Életkor: 12 és < 13 év között; Maximális szérum kreatinin (mg/dL): 1,2 (férfi); 1,2 (nő)
  • Kor: 13 és < 16 év között; Maximális szérum kreatinin (mg/dL): 1,5 (férfi); 1,4 (nő)

  • Életkor: >= 16 év; Maximális szérum kreatinin (mg/dL): 1,7 (férfi); 1,4 (nő)

    • Azoknál a 18 évnél fiatalabb résztvevőknél, akiknél a szűrés csak a kreatinin alapján sikertelen, ehelyett 24 órás vizeletgyűjtés használható a jogosultság megerősítésére. A számított GFR > 60 ml/perc/1,73 A 24 órás gyűjtést használó m^2 megfelel a kísérletben való részvétel feltételeinek
• Bilirubin (konjugált + nem konjugált vagy teljes összeg) =< 1,5-szerese az életkor felső határának (ULN). Dokumentált Gilbert-szindrómában (nem konjugált hiperbilirubinémia) szenvedő betegeknél a bilirubinszintnek a normálérték felső határának 3-szorosának kell lennie az életkor szerint (szolid daganatos betegek)
• Szérum glutamát-piruvát transzamináz (SGPT) (alanin aminotranszferáz [ALT]) és szérum glutamin-oxaloecet transzamináz (SGOT) (aszpartát aminotranszferáz [AST]) = < 3 x ULN. (ha a májmetasztázisok jelen vannak =< 5 x ULN). Ebben a vizsgálatban az ALT ULN 45 U/L a kiindulási értéktől függetlenül, az AST ULN pedig 50 U/L, függetlenül a kiindulási értéktől (szolid daganatos betegek)
• Szérum albumin >= 2,5 g/dl (szolid daganatos betegek)
• Nemzetközi normalizált arány (INR)/protrombin idő (PT) és parciális tromboplasztin vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN (szolid daganatos betegek)
• 27%-nál nagyobb frakció lerövidítése echokardiogrammal vagy 50%-nál nagyobb ejekciós frakció echokardiogram (ECHO) vagy többkapuzott felvétel (MUGA) vizsgálattal az 1. lépés beiratkozása előtt 28 napon belül
• Korrigált QT-intervallum (QTc) < 470 ms-ra (nőknél) vagy < 450 ms-ra (férfiaknál) átlagosan három párhuzamos 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) alapján
• Pulzoximetria > 93% szobalevegőn
• A görcsrohamos betegségben szenvedő betegek bevonhatók, ha görcsoldó szereket szednek, és jól kontrollált állapotban vannak, amint azt a rohamok gyakoriságának növekedése bizonyítja az elmúlt 7 napban.
• A korábbi kemoterápiából, műtétből és/vagy sugárkezelésből eredő idegrendszeri rendellenességek (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verzió [v]5) =< 2-es fokozatúnak kell lenniük, kivéve a csökkent ínreflexet (DTR). A DTR bármely fokozata támogatható
• Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes képviselőjének írásos beleegyezését kell aláírnia. A hozzájárulást adott esetben az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni

Kizárási kritériumok:

• Terhes, terhességet tervező vagy szoptató nők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban, mert még nem áll rendelkezésre információ az emberi magzati vagy teratogén toxicitásról. A posztmenarchális lányoknál terhességi tesztet kell végezni. Reproduktív képességű hímek vagy nőstények nem vehetnek részt, kivéve, ha beleegyeztek abba, hogy két hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, beleértve az orvosilag elfogadott akadályt vagy fogamzásgátló módszert (pl. férfi vagy női óvszer) a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálat befejezésekor és legalább 7 hónapig nőstényeknél és 4 hónapig hímeknél a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. Az absztinencia elfogadható fogamzásgátlási módszer

  • A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszernek tekinthető módszerek a következők:

    • Kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával összefüggésben:

      • Orális
      • Intravaginális
      • Transzdermális

    • Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban:

      • Orális
      • Injekciós
      • Beültethető
    • Méhen belüli eszköz (IUD)
    • Intrauterin hormonfelszabadító rendszer (IUS)
    • Kétoldali petevezeték elzáródás
    • Vasectomizált partner
    • A teljes szexuális absztinencia a heteroszexuális érintkezéstől való tartózkodás. Az időszakos absztinencia (naptári, tüneti, posztovulációs módszerek) nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
• Nem fogamzóképes potenciál a menopauza előtti nők, akiknél dokumentált petevezeték-lekötés vagy méheltávolítás történt; vagy posztmenopauzális 12 hónapos spontán amenorrhoeaként definiálva (kérdéses esetekben az egyidejű follikulusstimuláló hormon [FSH] > 40 mIU/mL és ösztradiol < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] vérminta megerősítő). A hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nőknek, akiknek a menopauza állapota kétséges, a fogamzóképes korú nők számára ismertetett fogamzásgátló módszerek valamelyikét kell alkalmazniuk, ha folytatni kívánják a HRT-t a vizsgálat során. Ellenkező esetben le kell állítani a hormonpótló kezelést, hogy a vizsgálatba való felvétel előtt megerősíthessék a menopauza utáni állapotukat. A legtöbb hormonpótló kezelési forma esetében legalább 2-4 hét telik el a terápia leállítása és a vérvétel között; ez az intervallum a HRT típusától és adagjától függ. A menopauza utáni állapotuk megerősítését követően fogamzásgátló módszer alkalmazása nélkül folytathatják a HRT alkalmazását a vizsgálat alatt.
• A férfi alanyok nem fagyaszthatnak le vagy nem adományozhatnak spermát a szűréstől kezdődően és a vizsgálati időszak alatt, és legalább 4 hónappal az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után. A spermiumok megőrzését meg kell fontolni a vizsgálatba való felvétel előtt
• A női alanyok nem adományozhatnak, vagy saját használatra kinyerhetnek petesejteket a szűrés időpontjától és a vizsgálati kezelési időszak alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után legalább 7 hónapig.
• Azok a kortikoszteroidokat kapó betegek, akik a felvételt megelőzően legalább 7 napig nem kaptak stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroidot, nem vehetők igénybe. Ha a korábbi kezeléssel összefüggő immunrendszeri nemkívánatos események módosítására alkalmazták, >= 14 napnak kell eltelnie az utolsó kortikoszteroid adag óta
• Azok a betegek, akik jelenleg más vizsgálati gyógyszert kapnak, nem jogosultak
• Azok a betegek, akik jelenleg más rákellenes szereket kapnak, nem jogosultak
• Azok a betegek, akik csontvelő-transzplantáció után ciklosporint, takrolimuszt vagy más szert kapnak a graft-versus-host betegség megelőzésére, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban
• Azok a betegek, akik 14 napon belül klorokint vagy hidroxiklorokint kapnak, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban
• Azok a betegek, akik korábban szilárd szervátültetésen estek át, nem vehetők igénybe
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szívinfarktus szerepel a felvétel előtt 180 napon belül, tüneti pangásos szívelégtelenség (CHF) (New York Heart Association II-IV osztály) vagy a troponinszint a gyártó által a beiratkozás előtt 28 nappal összhangban van a szívinfarktusnak megfelelően. nem jogosult
• Azok a betegek, akiknél pleurális folyadékgyülem, ascites vagy szívburok folyadékgyülem van, amely elvezetést, peritoneális shuntot vagy sejtmentes és koncentrált ascites reinfúziós terápiát (CART) igényel.
• Azok a betegek, akiknek gerincvelő-kompressziója vagy klinikailag aktív központi idegrendszeri metasztázisai vannak, amelyeket kezeletlennek és tünetinek definiálnak, vagy akiknek kortikoszteroid- vagy görcsoldó terápiára van szükségük a kapcsolódó tünetek kezelésére.
• Nem jogosultak a DS-8201a-val vagy a DS-8201a gyógyszerkészítményben található bármely segédanyaggal szembeni súlyos túlérzékenységre az anamnézisben.
• Azok a betegek, akiknek kontrollálatlan fertőzése van, vagy nem gyógyuló műtéti helyük van, nem jogosultak
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kábítószerrel való visszaélés szerepel, vagy bármely más klinikailag jelentős egészségügyi állapot (pl. pszichológiai állapotok), amelyek a vizsgáló véleménye szerint akadályozhatják a páciens klinikai vizsgálatban való részvételét vagy a klinikai vizsgálat eredményeinek értékelését, nem támogathatók.
• Azok a betegek, akiknek tüdőkárosodása, ex hypoxiája van, amely egyidejű tüdőbetegségek következtében alakult ki, beleértve, de nem kizárólagosan, bármely mögöttes tüdőbetegséget (pl. tüdőembólia a vizsgálatba való felvételtől számított három hónapon belül, súlyos asztma, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), restriktív tüdőbetegség, pleurális folyadékgyülem stb.) vagy korábbi pneumonectomia nem támogatható
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében (nem fertőző) ILD (intersticiális tüdőbetegség)/tüdőgyulladás volt, amely szteroid kezelést igényelt, jelenleg ILD/tüdőgyulladásban szenved, vagy akiknél az ILD/tüdőgyulladás gyanúja a szűrés során képalkotó vizsgálattal nem zárható ki, nem vehetők igénybe.
• Azok a betegek, akiknél pleurális folyadékgyülem, ascites vagy szívburok folyadékgyülem van, amely elvezetést, peritoneális shuntot vagy sejtmentes és koncentrált ascites reinfúziós terápiát (CART) igényel. (A vízelvezetés és a CART nem megengedett a szűrővizsgálatot megelőző 2 héten belül)
• Nem jogosultak azokra a betegekre, akik a vizsgáló véleménye szerint nem tudnak megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.