AZD4573 új kombinációkban rákellenes szerekkel előrehaladott vérrákos betegeknél

Bevonási kritériumok – Alap

• A résztvevőnek a beleegyezés aláírásakor legalább 18 évesnek kell lennie.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤ 2.
• Meg kell kapnia legalább egy korábbi terápiát az aktuális betegség kezelésére, és a klinikai vizsgálat a legjobb megoldás a következő kezeléshez az előzetes válasz és/vagy a tolerálhatóság alapján.
• Dokumentált aktív betegség, amely kezelést igényel, amely r/r a következőképpen definiálható: A betegség kiújulása legalább egy korábbi terápiás vonalra adott válasz után vagy Progresszív betegség a vizsgálatba való belépést megelőző kezelési rend befejezése után vagy a kezelés során, vagy Betegség, amely nem objektív választ (CR vagy PR) érjen el.
• Megfelelő hematológiai funkció.
• Megfelelő szervműködés a szűréskor.
• Húgysavszint < a normálérték felső határa (ULN).

Bevonási kritériumok – 1. modul

- Szövettanilag megerősített, r/r DLBCL-ben vagy r/r MZL-ben szenvedő résztvevők, akiknél a klinikai vizsgálat a legjobb választás a következő kezeléshez a korábbi terápiás irányokra adott válasz és/vagy tolerálhatóság alapján.

A. RÉSZ

• R/r DLBCL-ben szenvedő betegek, ideértve az olyan altípusokat, mint a másként nem meghatározott DLBCL [NOS], magas fokú B-sejtes limfóma [HGBCL], primer mediastinalis nagy B-sejtes limfóma [PMBCL] vagy indolens B-ből transzformált nagy B-sejtes limfóma -sejtes limfómák (beleértve, de nem kizárólagosan a Richter-szindrómát, a transzformált follikuláris limfómát, a transzformált MZL-t) vagy az r/r MZL-t: r/r MZL-ben szenvedő betegek is alkalmasak. Abban az esetben, ha friss tumorbiopszia nem áll rendelkezésre, az archivált daganatminták elfogadhatók, amennyiben 24 hónapon belül elkészülnek

B RÉSZ • Csak r/r de novo r/r DLBCL-ben szenvedő betegek, friss tumor biopszia, a szűréskor vagy a tervezett 1. adagolás előtt 60 napon belül, kivéve, ha tumorbiopszia után rákellenes kezelésben részesültek, de előzetes vizsgálati kezelésben.

• Radiográfiailag mérhető lymphadenopathia vagy extranodális limfoid rosszindulatú daganat jelenléte.
• A résztvevőknek legalább két korábbi terápián sikertelennek kell lenniük az aktuális betegség kezelésére. A betegek nem jogosultak gyógyító kezelési lehetőségekre, és nem állnak rendelkezésre standard terápia (beleértve a CAR-T sejtterápiát is).
• Megfelelő hematológiai funkció a szűréskor: Nincs növekedési faktor támogatás a szűrőlaboratóriumi értékelés időpontját megelőző 14 napon belül; Nincs transzfúzió a szűrőlaboratóriumi értékelés időpontja előtt 7 napon belül.
• Választható tumorbiopszia a vizsgálat során: A résztvevőket arra is bátorítjuk, hogy járuljanak hozzá egy opcionális tumorbiopsziához, és a betegség progressziója során végezzék el azt a korrelatív biomarker vizsgálatok támogatása érdekében.
• Minden résztvevőnek hajlandónak és képesnek kell lennie kötelező csontvelő-biopszia/leszívás elvégzésére.

Bevonási kritériumok – 2. modul

- Szövettanilag igazolt r/r MCL-ben szenvedő betegek, akiknél a klinikai vizsgálat a legjobb választás (a vizsgáló véleménye szerint) a következő kezelésre a korábbi terápiaválasz és/vagy tolerálhatóság alapján.

A. RÉSZ

• R/r MCL-ben szenvedő betegek:

  • A diagnózist biopsziával kell megerősíteni, és immunhisztológiailag jellemezni kell.
  • A daganatszövetnek is rendelkezésre kell állnia az AstraZenecának patológiai vizsgálat céljából történő elküldéséhez.
• Radiográfiailag mérhető lymphadenopathia vagy extranodális limfoid rosszindulatú daganat jelenléte
• A betegeknek legalább egy korábbi terápiában sikertelennek kell lenniük jelenlegi betegségük kezelésére, és nem lehetnek alkalmasak gyógyító célú kezelésre (pl. allogenichaematopoietikus sejttranszplantáció [HCT]). A jogosult betegek közé tartoznak mind a BTKi-naív, mind a BTKi-nek kitett betegek.
• Megfelelő hematológiai funkció a szűréskor: Nincs növekedési faktor támogatás a szűrőlaboratóriumi értékelés időpontját megelőző 14 napon belül; Nincs transzfúzió a szűrőlaboratóriumi értékelés időpontja előtt 7 napon belül.
• Választható tumorbiopszia a vizsgálat során: A résztvevőket arra is bátorítjuk, hogy járuljanak hozzá egy opcionális tumorbiopsziához, és a betegség progressziója során végezzék el azt a korrelatív biomarker vizsgálatok támogatása érdekében.
• Minden résztvevőnek hajlandónak és képesnek kell lennie kötelező csontvelő-biopszia/leszívás elvégzésére.

Kizárási kritériumok – alap

• Nem szekréciós mielómában szenvedők.
• Az alopecia kivételével, a korábbi kezelésből eredő minden megoldatlan, nem hematológiai toxicitás, amely nagyobb, mint a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 1. fokozat a vizsgálati kezelés megkezdésekor.
• Központi idegrendszeri (CNS) limfóma, leptomeningeális betegség vagy gerincvelő-kompresszió jelenléte vagy anamnézisében.
• Korábbi nem hematológiai rosszindulatú daganat a kórelőzményben, kivéve a következőket: A szűrés előtt több mint 1 évig gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, aktív betegségre utaló jel nélkül, és a kezelőorvos úgy érezte, hogy a kiújulás kockázata alacsony; Megfelelően kezelt lentigo maligna melanoma betegségre utaló jelek vagy megfelelően kontrollált, nem melanomás bőrrák nélkül; Megfelelően kezelt karcinóma in situ a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül.
• Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség (pl. súlyos májkárosodás, intersticiális tüdőbetegség), vagy jelenlegi instabil vagy kompenzálatlan légúti vagy szívbetegség, vagy kontrollálatlan magas vérnyomás, anamnézisben szereplő vagy aktív, vérzéses diathesis vagy kontrollálatlanul aktív szisztémás gombás, bakteriális, vírus vagy más fertőzés, vagy IV fertőzés elleni kezelés a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt két héten belül.
• Humán immundeficiencia vírus (HIV) által okozott fertőzés ismert anamnézisében.
• Aktív hepatitis B vagy C fertőzést tükröző szerológiai állapot.
• A következő szívkritériumok bármelyike: Fridericia képletével korrigált nyugalmi QT-intervallum (QTcF) ≥ 470 msec, egyetlen elektrokardiogramból (EKG) mérve; bármely klinikailag fontos rendellenesség a ritmusban (kivéve a pacemakerrel rendelkező résztvevőket), a nyugalmi EKG vezetésében vagy morfológiájában; bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például a szívelégtelenség, a veleszületett hosszú QT-szindróma, a családban előfordult hosszú QT-szindróma vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál. Az egyidejűleg alkalmazott, ismerten QTc-t megnyújtó gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni, és nem alkalmazhatók a vizsgált gyógyszer első adagjával kezdődően és a DLT-értékelési perióduson (A. rész), illetve a tervezett EKG-vizsgálatok alatt.
• Súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciók a kórtörténetben a BH3 mimetikumokkal szemben, vagy a vizsgálati kezelés aktív vagy inaktív segédanyagaival szembeni túlérzékenység.
• Mellékvese-elégtelenség vagy hasnyálmirigy-gyulladás dokumentált megerősítése és folyamatban lévő kezelése.
• A kórelőzményben az első adagot megelőző 6 hónapon belül: koszorúér bypass graft; angioplasztika; vaszkuláris stent; miokardiális infarktus; angina pectoris; pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association osztály ≥ 2); folyamatos terápiát igénylő kamrai aritmiák; pitvarfibrilláció, amelyet a kezelőorvos ellenőrizetlennek ítél; haemorrhagiás vagy trombózisos stroke, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat vagy bármely más központi idegrendszeri vérzést.

Kizárási kritériumok: 1. modul

• Jelenlegi refrakter hányinger és hányás, felszívódási zavar szindróma, a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, gyomor reszekció, kiterjedt vékonybél reszekció, amely valószínűleg befolyásolja a felszívódást, tünetekkel járó gyulladásos bélbetegség, bélelzáródás vagy gyomorkorlátozás és bariátriai műtét.
• Standard limfóma elleni terápia vagy sugárterápia előzetes alkalmazása a vizsgálati kezelés első adagjának beadását követő 14 napon belül.
• Erős CYP3A inhibitorokkal vagy induktorokkal történő kezelést igényel.
• Protonpumpa-gátlókkal való kezelést igényel. A protonpumpa-gátlókat kapó, H2-receptor antagonistákra vagy antacidokra váltott résztvevők beiratkozhatnak ebbe a vizsgálatba.
• Aktív hepatitis B vagy C fertőzést tükröző szerológiai állapot.
• Aktív citomegalovírus (CMV) fertőzés.
• Terápiás antikoagulánsokat igényel vagy kap, a rövid hatású heparinok kivételével, a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül. Az új orális antikoagulánsok a kezdeti nagy dózisú kezelési időszak kivételével megengedettek.
• A kettős vérlemezke-gátló és terápiás antikoaguláns terápia résztvevői.
• Warfarinnal vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistákkal végzett véralvadásgátló kezelést igényel vagy kap.
• Előzményben vagy folyamatban lévő, igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia

Kizárási kritériumok: 2. modul

• Jelenlegi refrakter hányinger és hányás, malabszorpciós szindróma, a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, gyomor reszekció, kiterjedt vékonybél reszekció, amely valószínűleg befolyásolja a felszívódást, tünetekkel járó gyulladásos bélbetegség, részleges vagy teljes bélelzáródás, vagy gyomorkorlátozás és bariátriai műtét.
• Standard limfóma elleni terápia vagy sugárterápia előzetes alkalmazása a vizsgálati kezelés első adagjának beadását követő 14 napon belül.
• Warfarinnal vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistákkal végzett véralvadásgátló kezelést igényel vagy kap.
• Erős CYP3A inhibitorokkal vagy induktorokkal történő kezelést igényel.
• Protonpumpa-gátlókkal való kezelést igényel. A protonpumpa-gátlókat kapó, H2-receptor antagonistákra vagy antacidokra váltott résztvevők beiratkozhatnak ebbe a vizsgálatba.
• Aktív hepatitis B vagy C fertőzést tükröző szerológiai állapot.
• Aktív CMV fertőzés.
• Terápiás antikoagulánsokat igényel vagy kap, a rövid hatású heparinok kivételével, a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül. Az új orális antikoagulánsok a kezdeti nagy dózisú kezelési időszak kivételével megengedettek.
• A kettős vérlemezke-gátló és terápiás antikoaguláns terápia résztvevői.
• Előzményben vagy folyamatban lévő, igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia