Az avapritinib vizsgálata KIT-től vagy PDGFRA-tól függő szilárd daganatos gyermekgyógyászati ​​betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A páciens egy R/R szolid vagy központi idegrendszeri daganat diagnózisát igazolta, mutációval a KIT-ben vagy PDGFRA-ban (amit a tumorminta helyi mutációs vizsgálata igazolt), amely a standard terápia ellenére előrehaladt, és nincs alternatív kezelési lehetőség VAGY H3K27M mutáns glióma megerősített diagnózisa amelyre a standard terápia sikertelen volt, vagy amelyre nem létezik olyan standard terápia, amely klinikai előnyökkel járhatna, a vizsgáló megítélése szerint.
• A központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegeknek stabil kortikoszteroid dózisban (≤10%-os változás) kell részesülniük az avapritinib első adagja előtt legalább 7 napig, anélkül, hogy terveznék a dózis emelését.

• A betegség mértéke

  1. 1. rész: Minden betegnek legalább 1 mérhető lézióval kell rendelkeznie a RECIST v1.1 vagy a RANO (a központi idegrendszeri daganatok esetén) által meghatározottak szerint. Ha sugárterápiát alkalmaztak, legalább

     1 mérhető elváltozás nem lehetett besugárzott, vagy egyértelműen előrehaladottnak kell lennie a besugárzás óta.

  2. 2. rész: Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST v1.1 (RANO for CNS tumorok) által meghatározottak szerint. Ha sugárterápiát alkalmaztak, legalább 1 mérhető léziót nem kellett besugározni az elmúlt 12 hétben, vagy a besugárzás óta egyértelműen előrehaladottnak kell lennie (RANO-nként). Legfeljebb 5 H3K27M mutáns gliomában szenvedő beteg esetében, ahol nincs standard terápia, amely a vizsgáló megítélése szerint klinikai előnyökkel járhatna, a mérhető elváltozás betegségének progressziója besugárzás után nem szükséges.
• A Lansky (≤16 éves) vagy Karnofsky (>16 éves) pontszám legalább 50. Ha a beteg bénulás miatt nem tud járni, de tolószékben mozog, a beteg teljesítőképességének felmérése szempontjából járóképesnek minősül.
• A beteg vállalja, hogy a helyi előírásoknak megfelelő fogamzásgátlást alkalmaz

Kizárási kritériumok:

• A vizsgálati kezelés első adagját megelőző 14 napon belül a beteg a következők bármelyikét észleli:

  1. Thrombocytaszám <75 × 109/l (<100 × 109/l, ha központi idegrendszeri daganat).
  2. Abszolút neutrofilszám (ANC) <1,0 × 109/L.
  3. Hemoglobin <8,0 g/dl (Vvt-transzfúzió ≥14 nappal a vizsgálat előtt megengedett, hogy megfeleljen a kritériumnak).
  4. aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) >3-szorosa a normál életkor felső határának (ULN); kivéve azokat a májdaganatos betegeket, akiknél az AST és az ALT szintje nem haladhatja meg a normálérték felső határának 5-ét.

  5. Összes bilirubin >1,5 mg/dl életkor szerint; és Gilbert-szindróma jelenlétében összbilirubin.

     > 3 × ULN vagy direkt bilirubin > 1,5 × ULN.

  6. A szérum kreatinin értéke >1,5 × ULN az életkor szerint.
  7. Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) > ULN (>1,5 × ULN, ha profilaktikus reverzibilis antikoagulánsokat szed).
• A páciens QT-intervallumát Fridericia képletével korrigálták (QTcF) >470 msec. A betegnek családi vagy személyes anamnézisében megnyúlt QT-szindróma vagy Torsades de pointes szerepel.
• A betegnek klinikailag jelentős, kontrollálatlan szív- és érrendszeri betegsége van, beleértve a pangásos szívelégtelenséget, a New York Heart Association (NYHA) besorolása szerint III. vagy IV. fokozatú; szívinfarktus vagy instabil angina az elmúlt 6 hónapban, kontrollálatlan magas vérnyomás (>99. percentilis az életkor szerint), vagy klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák, beleértve a bradyarrhythmiákat, amelyek QT-megnyúlást okozhatnak (pl. II. típusú másodfokú szívblokk vagy harmadfokú szívblokk ).

• A beteg a következő szisztémás daganatellenes kezelésben részesült:

  1. Szisztémás daganatellenes terápia (beleértve a kísérleti terápiát 5 felezési időn belül vagy 28 napon belül [6 hét, ha előzőleg nitrozurea volt], attól függően, hogy melyik a rövidebb).
  2. Fokális külső sugárterápia, beleértve a sztereotaxiás sugársebészetet is, az avapritinib első adagja előtt 6 héten belül célzott vagy nem célléziókra. Szisztémás radiofarmakon, beleértve a nem sztereotaktikus sugársebészetet is, az avapritinib első adagját követő 2 héten belül (a központi idegrendszeri daganatos betegeknél 6 héten belül). Craniospinalis besugárzás az avapritinib első adagját megelőző 12 héten belül.
  3. Az egyéb antineoplasztikus terápiákkal (pl. szisztémás daganatellenes szerek, sugárterápia) kapcsolatos összes mellékhatásnak ≤1-es fokozatra (≤2-es fokozatú perifériás neuopathia és/vagy ototoxicitás) kell megoldódnia az avapritinib első adagja előtt.
• A beteg korábban avapritinib-kezelésben részesült.
• A beteg autológ őssejt-transzplantációt (SCT) kapott mieloablatív terápia vagy kiméra antigénreceptor T-sejt (CAR-T) terápia után 3 hónappal az avapritinib első adagja vagy korábbi allogén SCT beadása előtt 1 éven belül, és nem volt bizonyíték 1-es vagy magasabb fokozatú graftra. - host-versus-host betegség, és nincs immunszuppresszáns graft-versus-host betegség esetén (az elsődleges rosszindulatú daganatok kezelésére szteroidok megengedettek). Azok a betegek, akik nem myeloablatív terápia után őssejt-reinfúzióban részesültek, akkor jogosultak a részvételre, ha megfelelnek az 1. kizárási feltételben szereplő perifériás vérkép kritériumainak.
• A betegnek folyamatban lévő kezelésre van szüksége, vagy az avapritinib-kezelés megkezdése előtt 28 napon belül olyan gyógyszerekkel vagy élelmiszerekkel végzett kezelésben részesült, amelyek erős CYP3A-gátlók, induktorok vagy EIAED-ek (pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és primidon). Ezen gyógyszerek és/vagy élelmiszerek listáját az 1. függelékben találja.
• A betegen a vizsgálati kezelés első adagját követő 14 napon belül jelentős sebészeti beavatkozást hajtottak végre (az olyan eljárások, mint a centrális vénás katéter behelyezése, a tumortű-biopszia és az etetőszonda behelyezése nem számítanak fő műtéti beavatkozásnak).
• A beteg anamnézisében más primer rosszindulatú daganat szerepel, amelyet az avapritinib első adagja előtt 3 éven belül diagnosztizáltak vagy kezelésre szorultak. A következő rosszindulatú daganatok nem kizáróak: teljesen reszekált bazális sejtes és laphámsejtes bőrrák, gyógyítólag kezelt lokalizált prosztatarák és teljesen reszekált karcinóma bármely helyről in situ.
• Fogamzóképes női alanyok, akik nem hajlandók, ha nem posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, tartózkodni a nemi közösüléstől vagy nagyon hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a tájékozott beleegyezés időpontjától és legalább 6 hétig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után. Férfi alanyok, akik nem hajlandók, ha nem műtétileg sterilek, tartózkodni a szexuális érintkezéstől vagy nagyon hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a tájékozott beleegyezés időpontjától és legalább 6 hétig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után. Az elfogadható fogamzásgátlási módszereket lásd az 5.4.2. szakaszban.
• A beteg terhes
• A beteg szoptat.
• a betegnek olyan korábbi vagy folyamatban lévő klinikailag jelentős betegsége, egészségügyi állapota, műtéti előzménye, fizikális lelete vagy laboratóriumi eltérése van, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a beteg biztonságát; megváltoztatja a vizsgált gyógyszer felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását; vagy rontja a tanulmányi eredmények értékelését.
• Kezelést igénylő trombózis az anamnézisben az elmúlt 6 hónapban.
• Olyan betegek, akiknek antikoagulánsra van szükségük, kivéve a profilaktikus reverzibilis antikoagulánsok stabil dózisait.
• Azok a betegek, akik nem képesek lenyelni a tablettákat (az 1. részben) vagy a minitablettákat (a 2. részben) a szórható kapszulákban.
• Azok a betegek, akiknél ismert a koponyaűri vérzés kockázata, például olyan agyi aneurizma, amelyet nem távolítottak el vagy nem javítottak ki, vagy akiknek az anamnézisében koponyán belüli vérzés szerepel az elmúlt egy évben, vagy a szűrési MRI-n végzett vérzés röntgenfelvétele. Kivételt képeznek a primer központi idegrendszeri daganatokban szenvedő betegek, akik jogosultak, kivéve, ha központi idegrendszeri vérzés jelentkezett az avapritinib első adagját követő 2 héten belül, valamint a 3 mm-nél kisebb, pontszerű vérzéses betegek.
• Az anamnézisben szereplő görcsrohamos rendellenesség, amely a jelenlegi epilepszia elleni gyógyszerekkel nem jól kontrollálható. A karbamazepin, a fenitoin, a fenobarbitál és a primidon EIAED-ek használata tilos.
• A beteg nem hajlandó vagy nem tud megfelelni a tervezett látogatásoknak, a kezelési tervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak vagy más vizsgálati eljárásoknak és a vizsgálati korlátozásoknak