Durvalumab és sztereotaktikus sugárterápia fejlett NSCLC esetén

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek biopsziával igazolt, áttétes, nem-kissejtes tüdőrákban kell szenvedniük, és a standard ellátás alapján jogosultnak kell lenniük immunterápiára.
2. A betegek de novo metasztatikus betegségben vagy visszatérőben fordulhatnak elő
3. A standard képalkotó vizsgálatok alapján a betegeknek legalább egy (1) tüneti vagy progresszív metasztatikus helynek kell lennie, legfeljebb 10 metasztatikus hellyel
4. A betegek nem kaphattak előzetesen sugárkezelést vagy műtétet a tervezett sugárkezelési területen (index elváltozás)
5. Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek bevonhatók, ha minden elváltozást sugárterápiával vagy műtéttel kezelnek a protokollterápia megkezdése előtt
6. A fő alsó végtagi csontokban vagy a gerincben lévő áttétek műtéti stabilizáláson esnek át, ha indokolt
7. 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor.
8. Férfiak és nők, valamint valamennyi faj és etnikai csoport tagjai egyaránt szerepelni fognak
9. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport Teljesítménystátusz 0–2 (A függelék)

10. Megfelelő normál szerv- és csontvelő-funkció, amelyet a következők határoznak meg:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 × 109 /L
    • Thrombocytaszám ≥75 × 109/L
    • A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal konzultálva engedélyezettek.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szöröse, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának 5-szöröse kell legyen.

    • Mért kreatinin-clearance (CL) >40 ml/perc vagy számított kreatinin-CL>40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához:

      1. Férfiak:

         • Kreatinin CL (mL/perc) = (Tömeg (kg) x (140 - életkor)) ÷ (72 x szérum kreatinin (mg/dl))

      2. Nők:

         • Kreatinin CL (mL/perc) = ((Tömeg (kg) x (140 - életkor)) ÷ (72 x szérum kreatinin (mg/dl))) x 0,85

11. Minden férfinak, valamint fogamzóképes nőnek bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a terápia befejezését követő 90 napig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

    A fogamzásgátlás orvosilag elfogadott formái közé tartozik a férfi óvszer, valamint a spermicid, a rekeszizom, a méhnyak sapka, a Copper T intrauterin eszköz (IUD) elhelyezése, a fogamzásgátló tabletták, a levonorgesterelt felszabadító méhen belüli rendszer (IUS), a hormonimplantátumok vagy injekciók vagy a kombinált tabletták. , minipilla tapasz, vagy olyan partner, aki vazektómián esett át (műtéti sterilitás).

    • Fogamzóképes nő minden olyan nő (függetlenül a szexuális irányultságtól, aki petevezeték-lekötésen esett át, vagy választása szerint cölibátusban maradt), aki megfelel az alábbi kritériumoknak:

      • Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy
      • Legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).
12. Hat (6) hónapnál hosszabb várható élettartam
13. 30 kg-nál nagyobb testtömeg
14. Képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását. A betegtől/jogi képviselőtől kapott írásos beleegyezés és minden helyileg szükséges felhatalmazás (pl. az egészségbiztosítási hordozhatóságról és elszámoltathatóságról szóló törvény az Egyesült Államokban, az Európai Unió [EU] adatvédelmi irányelve az EU-ban), amelyet a protokollal kapcsolatos eljárások végrehajtása előtt szereztek be, beleértve a szűrési értékelések.
15. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

1. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

   • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
   • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
   • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
   • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
   • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek

2. Két vagy több szisztémás terápia beadása metasztatikus nem-kissejtes tüdőrák diagnosztizálására

   • A nagy kockázatú korai stádiumú vagy lokálisan előrehaladott nem-kissejtes tüdőrák magas kockázatú korai stádiumú vagy lokálisan előrehaladott nem-kissejtes tüdőrák kezelésére, az áttétes betegség kialakulását megelőző szisztémás terápia nem számít bele a szisztémás kezelésben részesülők számába.
3. Előfordulhat, hogy az alanyok nem kapnak semmilyen más vizsgálati szert a vizsgált rák kezelésére.
4. Kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegek
5. A bőrt vagy a bőr alatti szöveteket, a nyelőcsövet, a gyomrot, a beleket vagy a mesenterialis nyirokcsomókat érintő progresszív metasztatikus betegségben szenvedő betegek, akiknél úgy érzik, hogy túl nagy a kockázata ahhoz, hogy sugárterápiával kezeljék a protokoll dózisát.
6. A betegeknek nem lehet patológiás törése az értékelt helyen
7. A betegek nem kaphatnak kezeletlen gerincvelő-kompressziót
8. A durvalumabhoz vagy más, a vizsgálatban használt hatóanyagokhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
9. Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek a vizsgáló véleménye szerint korlátoznák a vizsgálati követelmények teljesítését
10. Az alanyok nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak, mert fennáll a veleszületett rendellenességek lehetősége, és ez a kezelési rend károsíthatja a szoptatott csecsemőket.
11. Nemzőképes férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig
12. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 3 hónapban
13. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában
14. A rákellenes terápia utolsó adagjának beérkezése (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek) ≤7 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt Ha nem történt elegendő kimosási idő a hatóanyag ütemezése vagy farmakokinetikai tulajdonságai, hosszabb kimosási időszakra lesz szükség, az AstraZeneca/MedImmune és a vizsgáló megállapodása szerint

15. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket:

    • A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálóorvossal folytatott konzultációt követően.
    • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
16. Bármilyen egyidejű kemoterápia, immunterápia, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.
17. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az immunterápia első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható
18. Allogén szervátültetés története

19. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

    • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynek aktív betegsége nem ismert ≥5 évvel az immunterápia első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
    • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy rosszindulatú lentigo betegségre utaló jelek nélkül
    • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
20. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
21. Aktív primer immunhiány anamnézisében
22. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai kórtörténetet, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C. Olyan betegek feloldódott HBV-fertőzés (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) alkalmasak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re

23. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
    • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
24. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az immunterápia első adagját megelőző 30 napon belül. A vakcinák egyéb formái, mint például az mRNS, a rekombináns fehérje és a nem replikálódó vektor alapú vakcinák megengedettek. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát az immunterápia alatt és az utolsó immunterápia adag után 30 napig

25. Az alábbiakban felsorolt ​​gyógyszerek átvétele:

    • A vizsgálatban részt vevő betegek nem részesülhetnek célzott szisztémás terápiákban, például EGFR-mutációkra, ALK- vagy ROS1-gén-átrendeződésekre, BRAF V600E-mutációra vagy NTRK-génfúziókra irányulók. Más rákellenes kezelések szintén nem engedélyezettek a vizsgálatban, és az alábbiakban felsoroljuk őket. A kezelőorvos döntése alapján a kezelés során bármikor adhatók támogató gyógyszerek, például hányáscsillapítók, fájdalomcsillapítók, hasmenés elleni szerek, táplálék-kiegészítők és antidepresszánsok. A napi ajánlott értékeket meghaladó antioxidáns gyógyszerek nem megengedettek.

      • Az ebben a vizsgálatban vizsgált rákellenes terápiát nem szabad egyidejűleg alkalmazni, amíg a beteg vizsgálati kezelés alatt áll.
      • Az ebben a vizsgálatban vizsgált CTLA-4, PD-1 vagy PD-L1 elleni mAb-k nem adhatók egyidejűleg, amíg a beteg vizsgálati kezelés alatt áll.
      • A rák kezelésére szolgáló egyidejű kemoterápiát, sugárterápiát, immunterápiát, biológiai vagy hormonális terápiát, kivéve azokat, amelyeket ebben a vizsgálatban vizsgálnak, nem szabad egyidejűleg alkalmazni, amíg a beteg vizsgálati kezelés alatt áll. (A hormonok egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén [pl. cukorbetegség inzulin és hormonpótló terápia] elfogadható. Izolált léziók helyi kezelése, kivéve a célléziókat, palliatív célból elfogadható [például helyi műtéttel vagy sugárterápiával])

      • Immunszuppresszív gyógyszerek, többek között, de nem kizárólagosan, a szisztémás kortikoszteroidok napi 10 mg-ot meghaladó prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban, metotrexát, azatioprin és tumornekrózis-faktor-α-blokkolók.

        • Immunszuppresszív gyógyszereket nem szabad egyidejűleg beadni, és nem szabad premedikációra használni az IO infúziók előtt. A következő kivételek megengedettek:

          1. Immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása IP-vel kapcsolatos mellékhatások kezelésére,
          2. Alkalmazása kontrasztallergiás betegeknél.
          3. Ezenkívül az inhalációs, helyi és intranazális kortikoszteroidok alkalmazása megengedett.
        • A szteroidok átmeneti időszaka megengedett, ha az klinikailag indokolt, és a beteg által tapasztalt, nem immunterápiával összefüggő események (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegség, sugárzás, hányinger stb.) kezeléséhez elengedhetetlennek tekintendő.
      • Az EGFR tirozin kináz gátlók (TKI) nem adhatók együtt, és óvatosan kell alkalmazni a durvalumab utolsó adagját követő 90 napon belül. Durvalumab egyidejű alkalmazása esetén a pneumonitis (harmadik generációs EGFR TKI-kkal) és a transzamináz-emelkedés incidenciájának növekedéséről számoltak be (1. generációs EGFR TKI-kkel).
      • Élő, legyengített vakcinák nem adhatók be az utolsó IP-dózis után 30 napig (beleértve a SoC-t is)
      • Az immunmoduláló hatású gyógynövény- és természetes gyógymódok nem adhatók együtt, kivéve, ha a szponzor beleegyezik.