Preoperatív nyirokcsomó-stádium EBUS-TBNA-val klinikai N0 nem kissejtes tüdőrákban

ELŐZMÉNYEK ÉS INDOKOLÁS A modern stádiummeghatározó rendszerek, mint például a számítógépes tomográfia (CT) és a pozitronemissziós tomográfia/CT (PET/CT) fluordezoxiglükózzal (FDG) növelte a kisméretű perifériás tüdőrák korai stádiumban történő kimutatását [1]. Az I. stádiumú nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) a tüdőre korlátozódik, nyirokcsomók érintettsége nélkül, és jelenleg a sebészi eltávolítást tekintik standard terápiás megközelítésnek. A radikális lymphadenectomiával végzett lobectomia jelenleg a korai stádiumú tüdőrák választott kezelésének számít, függetlenül a tumor méretétől vagy a PET-en észlelt metabolikus jellemzőitől. Az új TNM-besorolás azonban nemrégiben kimutatta, hogy a nagyon kicsi tüdőrákok kevésbé agresszívek lehetnek, mint mások [2], ami kevésbé agresszív sebészeti megközelítést sugall a morbiditás csökkentésére.

Az új TNM osztályozás (8. kiadás) szerint az IA kóros stádiumú NSCLC teljes 5 éves túlélési aránya 85% volt, a T1a és T1c tumorok esetében 80% és 90% között, míg az IB stádiumú daganatok 64%-a. 2]. Az I. stádiumú rákban szenvedő betegeknél a daganat mérete befolyásolhatja a kimenetelt és befolyásolhatja a túlélést, amint azt különböző tanulmányok is megerősítették [7-12].

Számos tanulmány kimutatta, hogy a 2,0 cm-nél nagyobb primer invazív nem kissejtes tüdőkarcinómáknál kétszer nagyobb valószínűséggel fordult elő csomóponti áttét, mint a ≤ 2,0 cm-es karcinómákban, hangsúlyozva, hogy a kisméretű tüdőrákok kevésbé érintették a nyirokcsomókat, és megerősítette a jobb túlélést [11-15 ]. Ennek alapján Ishida et al. majd Konaka et al. már bizonyították a nyirokcsomók érintettségének hiányát a centiméter alatti tüdőrákokban, és a nyirokcsomók disszekciójának elhagyhatóságát ezekben az esetekben [15,16]. Azonban Zhoua et al. Szisztematikus csomóponti disszekció javasolt a centiméter alatti betegség jelenlétében, az 1 cm-nél kisebb NSCLC 15%-ában csomóponti metasztázisokat találni, de a magasabb daganatos stádiumokat is bevonni, mint a II. és III. [17]. A European Journal of Thoracic Surgery című folyóiratban 2011-ben közzétett kísérleti tanulmányunkban [18] a 62, 10 mm-nél kisebb tüdőcsomó-méretű beteg közül 20-nál (17%) nem figyeltek meg csomóponti érintettséget. mérete 11-20 mm, 37 daganatból 9-ben (24%) 21-30 mm (p = 0,0007). Mind az 55 betegnél, akiknél a csomó SUV < 2,0, és mind a 26 nem szilárd elváltozásnál pN0 volt (p = 0,0001 és p = 0,03). Ezért 10 mm-es vágási határértéket alkalmaztunk a csomó átmérőjére, és 2,0-t a csúcs SUV-ként, hogy megkülönböztessük a csomópont érintett betegeket a nem érintett betegektől.

Ezeket a betegeket megkímélhetik a radikális nyirokcsomó-disszekciótól, ha ez nem feltétlenül szükséges, ezáltal csökkentve a műtéti kockázatokat, a posztoperatív morbiditást és a műtéti időt. A műtét előtti diagnosztikai meghatározás a daganat méretének és helyes stádiumának megállapításához kötelező a jelöltek megfelelő kiválasztásához, elkerülve a szükségtelen műtétet.

Az adatok azt mutatják, hogy a pozitronemissziós tomográfia (PET-FDG) megbízható eszköz a CT-vel szemben mind a magányos tüdőcsomók, mind a nyirokcsomók érintettségének értékelésében [3]. A standard csomóponti staging kezdetben non-invazív módon, PET-tel történik, ezt követi a minimálisan invazív staging endobronchialis ultrahang-vezérelt transzbronchiális tűaspirációval (EBUS-TBNA), amikor a PET mediastinalis csomópont érintettségére utal. Valójában az EBUS-TBNA egy minimálisan invazív eljárás, amely magas hozamú a tüdőrák nyirokcsomó-stádiumának meghatározására [4]. Az EBUS-TBNA hozzáférést biztosít a paratracheális nyirokcsomó állomásokhoz (2R, 2L, 4R, 4L szint), a szubkarinális nyirokcsomókhoz (7. szint), a hilar, interlobar és lobaris nyirokcsomókhoz (10., 11. és 12. szint). Korábbi tanulmányok, beleértve a szisztematikus áttekintéseket és metaanalíziseket, és újabban Yasufuku et al. kimutatták, hogy az EBUS-TBNA jelentős hatást gyakorol a nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek kezelésére, a mediasztinoszkópiához hasonló diagnosztikai eredményekkel [5,6]. Annema et al. nemrégiben megerősítették, hogy az endoszonográfia érzékenysége hasonló a mediastinoscopiaéhoz (85% vs 79%), és alacsonyabb szövődményaránnyal jár (1% vs 6% mediastinoscopia esetén), így arra a következtetésre jutottak, hogy az endoszonográfiát kell az első lépésnek lennie. mediastinalis csomóponti stádium meghatározásához [19].

Azoknál a betegeknél, akiknél PET és CT nem mutatott mediastinalis csomó metasztázist, az EBUS-TBNA szükségessége kevésbé egyértelmű. Az American College of Chest Physicians (ACCP) legfrissebb, bizonyítékokon alapuló irányelvei minimálisan invazív mediastinalis stádium-meghatározást javasolnak tűtechnikával olyan betegeknél, akiknek központi daganata vagy csomóponti hilar betegsége (N1) van PET/CT-n. Ez az N2 betegség megnövekedett prevalenciáján alapul ebben a csoportban, de ez egy 1C fokozatú ajánlás, amely alacsony minőségű bizonyítékokon alapul. Perifériás daganatokban szenvedő betegeknél, akiknél PET/CT vizsgálattal nem mutattak ki mediastinalis vagy hilaris csomóponti betegséget, az invazív stádiummeghatározás nem javasolt.

Aggodalmak merültek fel ezekkel az ajánlásokkal kapcsolatban, tekintettel arra, hogy az okkult csomóponti metasztázis prevalenciája az N0-betegségben szenvedő betegeknél PET/CT-vizsgálattal magasabb, mint a korábban közölt, a legújabb tanulmányok pedig 17-22%-ot is mutatnak [20,21]. Az EBUS-TBNA vonzó lehetőséget kínálhat a szakaszolási pontosság növelésére. Azonban az EBUS-TBNA érzékenysége klinikai N0/N1 betegségben szenvedő betegeknél PET/CT vizsgálaton nem tisztázott, és nagyrészt retrospektív vizsgálatokon alapul [22,23]. Az egyetlen prospektív tanulmány, amelyet Leong et al. [24] kimutatta, hogy a PET/CT vizsgálattal N0/N1 betegségben szenvedő betegek jelentős részénél volt N2 betegség (20%), és az EBUS-TBNA képes volt azonosítani ezen betegek jelentős részét, így javítva a diagnosztikai pontosságot a PET/CT-hez képest. egyedül. Az EBUS-TBNA érzékenysége azonban alacsonyabbnak tűnik a nagyobb kiterjedésű mediastinalis betegségben szenvedő betegek történeti adataihoz képest [5,6,26].

A PRÓBA CÉLKITŰZÉSEI

Hipotézisek:

• Egyes sorozatokban az EBUS általános érzékenysége 80-90% (88%) között változik, de a klinikai N0/N1 esetében 40-49%-ra esik.
• A 2 cm-nél nagyobb és 5 cm-nél kisebb (T1b,c és T2a,b N0 PET-) korai stádiumú tüdőrákos betegek körülbelül 24%-a N+ lenne, míg a T1a (1 cm-nél kisebb vagy annál kisebb) NSCLC egyike sem lenne az N+ hiányát figyelembe véve [19].

Referenciából 19 pT méret ALL pN+ <10 mm 62 0 ( 0%) 11-20 mm 120 20 (17%) >20 mm 37 9 (24%)

7. A PRÓBA ÁLTALÁNOS TERVEZÉSE ÉS TERVE

7.1 A vizsgálat felépítése Minden I. és II. klinikai stádiumú betegnél EBUS-TBNA-t végeznek a hilar és a mediastinalis nyirokcsomók stádiumának meghatározására.

Valamennyi betegen robotos (RATS) vagy videothoracoscopos (VATS) lobectomián, valamint radikális nyirokcsomó-disszekción kell átesni a Thoracic Surgery Társaság (STS) irányelvei szerint. Az EBUS-TBNA-val korábban mintavételezett összes nyirokcsomót összehasonlítják a műtét során begyűjtött nyirokcsomókkal.

Statisztikai analízis Megfigyelt (műtét) pN-pN+ előrejelzett EBUS negatív TN FN FELÚJÍTÁS = (FN+TP)/összes beteg A pozitív FP TP ÉRZÉKENYSÉG definíciója a TP/ (TP+FN) aránya. 80%-os teljesítmény a 38,4% feletti érzékenység-különbség kimutatására, feltételezve, hogy a nullhipotézis szerinti érzékenység 49% (Leong és munkatársai, 2018 [22] metaanalízisének eredménye, és a tényleges érzékenység >88% (Guarize és munkatársai, 2018 [25] tanulmányában 95,6%), kétoldalas binomiális teszttel.

N° Upstaging EBUS Upstaging Surgery Sensitivity Leong 2017 Meta-analízis 15% (6-24%) n/a 49% Naur 2017 167 6% (10/167) 10% (12/115) 43% (10/21) Ong 2015 220 8% (18/220) 27% (27/100) 36,7% * Shingyoji 2014 113 6% (7/113)** 17,6% (20/113) 35% (7/20) Fiola 2018 75 (6/75) 20% (15/75) 40% (6/15)

Feltételezve, hogy a patológiás pN+-ban (upstaging) szenvedő betegek aránya 24%, összesen 50 betegből álló mintát kell bevonni a vizsgálatba.

Ez a hipotézis elvetendő, ha 2 vagy több FN figyelhető meg a 12 magasabb stádiumú beteg között.

ETIKAI SZEMPONTOK

Betegvédelem A felelős vizsgáló gondoskodik arról, hogy ezt a vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozattal összhangban végezzék.

A jegyzőkönyvet a Helyi Etikai Bizottság hagyja jóvá.

Alany azonosítása Egy szekvenciális azonosító számot a rendszer automatikusan hozzárendel minden, a vizsgálatban regisztrált alanyhoz/beteghez. Ez a szám azonosítja az alanyt/beteget, és minden esetbejelentési űrlapon szerepelnie kell.

Tájékozott beleegyezés A vizsgálónak szóban és írásban is tájékoztatást kell adnia minden alanynak/betegnek a vizsgálatról, és gondoskodnia kell arról, hogy az alany teljes körű tájékoztatást kapjon a vizsgálat céljairól, az eljárásokról, a lehetséges kockázatokról, az esetleges kellemetlenségekről és a várható előnyökről.

Az alany/beteg köteles hozzájárulni ahhoz, hogy adatait a jelen vizsgálat és az esetleges későbbi áttekintések értékelése céljából anonim formában kezeljük és tároljuk, és adatait anonim formában harmadik félnek továbbítjuk.

Hangsúlyozni kell, hogy a részvétel önkéntes, és az alanynak jogában áll bármikor, sérelem nélkül visszalépni a tárgyalástól.

Az orvosnak meg kell szereznie az alany önkéntes, személyesen aláírt (és dátummal ellátott) tájékoztatáson alapuló beleegyezését a vizsgálattal kapcsolatos bármely eljárás előtt.

ADATBENYÚJTÁS A vizsgálatot az Emberi Felhasználásra szánt Gyógyszerkészítmények Műszaki Követelményeinek Harmonizációs Nemzetközi Tanácsa (ICH) helyes klinikai gyakorlatának (GCP) irányelveinek megfelelően fogjuk lefolytatni.

Esetbeszámoló űrlapok Az adatokat ugyanúgy gyűjtjük, mint a vizsgálatspecifikus esetjelentési űrlapokon.

Űrlapok aláírása és benyújtása Minden formanyomtatványt a kutatásvezetőnek vagy a megbízottnak alá kell írnia.

Adatkezelés A jelen vizsgálat során gyűjtött adatokat az Európai Onkológiai Intézet Adatkezelési Irodájába küldjük. Az Adatkezelő Központ az adatokat feldolgozza, lekérdezéseket és űrlapkéréseket generál. A statisztikus elvégzi az adatelemzést.

Engedélyezési napló A vezető vizsgálónak azonosítania kell a klinikai vizsgálati csoport többi tagját, akiket a PI felügyel, és akiket jóváhagytak arra, hogy információt adjanak esetjelentési űrlapon (CRF), lekérdezéseken stb.

Alany/beteg azonosítási napló A GCP szerint az alanyokat/betegeket megilleti a titoktartáshoz való jog. Ezért az alany/beteg neve nem szerepelhet a CRF-ekben vagy bármely más, az adatkezeléshez továbbított dokumentációban. Az alany/beteg azonosítására használt elemek közé tartozik az alany/beteg nevének kezdőbetűi, születési dátuma, regisztrációs száma.

ADMINISZTRÁCIÓS FELELŐSSÉGEK A vizsgálati elnökök feladata a jegyzőkönyv megírása, az esetjelentési űrlapok áttekintése és az értékelésük értékelési lapokon való dokumentálása, a jelentések tartalma, valamint a vizsgálati eredmények közzététele. Általában ők felelnek az alkalmassággal, kezeléssel és az alanyok/betegek értékelésével kapcsolatos összes klinikai kérdés megválaszolásáért is.

AZ ADATOK TULAJDONJA ÉS KÖZZÉTÉTELI SZABÁLYZATA Az adatok tulajdonát az Európai Onkológiai Intézet adja. A klinikai vizsgálat főbb eredményeit egy lektorált tudományos folyóiratban teszik közzé. A végső publikációt a vizsgálat elnöke vagy a tanulmány egy vagy több társkutatója írja.

Minden publikációt, absztraktot vagy prezentációt, beleértve a jelen vizsgálattal kapcsolatos adatokat, a benyújtás előtt áttekintésre benyújtják a tanulmány elnökének.

A kísérletek eredményeit nem teszik közzé, amíg el nem érik az adatok érettségét a vizsgálat elsődleges végpontjára vonatkozóan.